1、肺炎鏈球菌與肺炎鏈球菌性疾病

　　肺炎鏈球菌是革蘭陽性、帶莢膜的雙球菌，莢膜多糖是其重要的毒力因子。肺炎鏈球菌通常定植于宿主鼻咽部而不引發(fā)疾病，若傳播至其他部位(如肺內(nèi)、血液等)，則可能引發(fā)肺炎、菌血癥/膿毒血癥、腦膜炎等嚴(yán)重疾病，或者一些相對輕微但更常見的疾病，如鼻竇炎和中耳炎，統(tǒng)稱肺炎鏈球菌性疾病。血液、腦脊液等通常無菌的部位受到肺炎鏈球菌感染，還可發(fā)生病死率很高的侵襲性肺炎鏈球菌病(Invasivepneumococcaldisease，IPD)。

　　發(fā)展中國家膿毒血癥病死率達(dá)20%，腦膜炎病死率達(dá)50%;工業(yè)化國家成人肺炎鏈球菌菌血癥總病死率仍可達(dá)15%～20%，在老人中更高達(dá)30%～40%。在中國，由肺炎鏈球菌引起的疾病中，肺炎占37.8%，腦膜炎占33.2%，中耳炎占29.0%，因肺炎導(dǎo)致的菌血癥病死率在25%～29%之間［1］。工業(yè)化國家全人群IPD年發(fā)病率在8/10萬～34/10萬之間，主要發(fā)生在2歲以下嬰幼兒和老人，65歲以上老人IPD年發(fā)病率在24/10萬～85/10萬之間。由于缺少相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，發(fā)展中國家IPD情況尚不清楚［2］。

　　2、肺炎鏈球菌多糖疫苗

　　從世界范圍來看，肺炎鏈球菌性疾病是居首位的疫苗可預(yù)防疾病，目前除了疫苗尚無其他方法能有效降低發(fā)病率［3］。對于高風(fēng)險成人(如機體免疫功能低下、慢性病患者和老年人等)，預(yù)防肺炎球菌性疾病的疫苗主要是23價肺炎鏈球菌多糖疫苗(PPV23)。

　　2.1、肺炎鏈球菌多糖疫苗簡介

　　PPV23含有肺炎鏈球菌中致病的23個主要血清型，并可針對存在交叉免疫的血清型，抗體反應(yīng)在接種疫苗7～10d后開始出現(xiàn)，抗體水平逐漸增高并長期保持，機體可獲得長久免疫力。PPV23對美國、法國、中國等常見血清型的覆蓋率均在85%以上［1］。由中國生物技術(shù)集團(tuán)公司成都生物制品研究所研制的國產(chǎn)PPV23也于2006年正式上市，采用的是本土分離的23個最常見、致病性強的肺炎鏈球菌菌株。

　　2.2、適用人群

　　PPV23用于發(fā)病風(fēng)險高的2歲及以上兒童以及成人預(yù)防肺炎鏈球菌性疾病，可預(yù)防所覆蓋血清型引起的菌血癥/膿毒血癥、腦膜炎、肺炎和急性中耳炎，但不能預(yù)防其他血清型所引發(fā)的感染，也不適用于治療［2］。美國疾病預(yù)防控制中心推薦接種PPV23的高風(fēng)險成人包括:65歲及以上老年人;65歲以下患有特定疾病的成人，如慢性肺部疾病(包括慢性阻塞性肺病、肺氣腫和哮喘)、慢性心血管疾病、糖尿病、慢性肝病(包括肝硬化)、酗酒、人工耳蝸植入、腦脊液滲漏、機體處于免疫抑制狀態(tài)和功能性或解剖性無脾(如鐮狀細(xì)胞貧血和其他血紅蛋白病、先天性或獲得性無脾、脾功能失調(diào)或脾切除術(shù))和療養(yǎng)院或者其他長期保健機構(gòu)的住院醫(yī)師和艾滋病感染者［7］。

　　2.3、效果及安全性

　　美國1983年開始推廣PPV23，至今已有30余年，效果得到相關(guān)監(jiān)測數(shù)據(jù)支持［6］。1978年5月—1992年4月在美國本土26個州54家醫(yī)院進(jìn)行的國家肺炎鏈球菌監(jiān)測研究結(jié)果表明，PPV23對IPD總體保護(hù)效果為75%，其中疫苗保護(hù)率糖尿病患者為84%，冠心病患者為73%，充血性心衰患者為69%，COPD患者為65%［7］。美國1997年明確并擴(kuò)大了接種PPV23的推薦人群［4］。美國CDC實施的主動細(xì)菌核心監(jiān)測(Activebacterialcoresurveillance，ABCs)數(shù)據(jù)顯示，與1998—1999年相比，2007年美國18～49歲、50～64歲和65歲及以上年齡組人群IPD發(fā)病率分別下降40%、18%和37%［8］。

　　PPV23已使用數(shù)十年，安全性已獲認(rèn)可。只有不到1%的接種者可能出現(xiàn)中度不良反應(yīng)(如低熱＜38℃和肌肉痛)或加重的局部反應(yīng)(如局部硬結(jié))，罕見不良反應(yīng)(如過敏反應(yīng))發(fā)生率約為5/100萬次［4］。輕度不良反應(yīng)如注射部位的一過性紅暈和疼痛，可在30%～50%的疫苗接種者中發(fā)生，皮下注射比肌肉注射更常見［5］。再次接種局部反應(yīng)較常見。澳大利亞治療產(chǎn)品管理局建議免疫功能正常的人不要再次接種PPV23，對前1劑PPV23的過敏反應(yīng)是再次接種的絕對禁忌證;嚴(yán)重肺炎鏈球菌疾病的高?；颊邞?yīng)考慮再次接種，但需按產(chǎn)品說明書使用，且距上次接種時間至少5年。

　　2.4、成本效益

　　成本效益是推廣高風(fēng)險成人接種肺炎疫苗的重要考慮。Castaneda－Orjuela等［9］對哥倫比亞老年人接種PPV23進(jìn)行了成本效益分析，接種成本是8美元/劑量，可以挽救480例死亡，避免一例死亡可節(jié)約費用3400美元，挽回一個壽命年節(jié)約費用1514美元。他們總結(jié)認(rèn)為，哥倫比亞作為發(fā)展中國家推廣60歲及以上老年人接種PPV23具有較高成本效益。楊明常等［17］研究了COPD患者接種PPV23的成本效益，發(fā)現(xiàn)疫苗組無論在急性發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)天數(shù)、住院次數(shù)、平均住院天數(shù)及治療成本上均顯著低于對照組;與對照組相比，疫苗組(120人)減少總治愈成本167385.18元，接種疫苗后效益成本比達(dá)到7.08，接種疫苗后凈效益達(dá)到143742.18元。

　　3、各國高風(fēng)險成人接種肺炎鏈球菌多糖疫苗的現(xiàn)狀

　　WHO于2003年發(fā)布《關(guān)于肺炎鏈球菌疫苗的意見書》，建議有條件的國家推廣接種肺炎疫苗。部分發(fā)達(dá)國家和地區(qū)已在推廣高風(fēng)險成人接種肺炎疫苗。美國推薦所有65歲以上的老年人和高風(fēng)險成人接種，若接種對象參加了醫(yī)療保險，接種費用可由醫(yī)療保險支付。英國的英格蘭和威爾士地區(qū)也開展了PPV23接種項目，項目自2003年啟動，從80歲及以上老年人開始逐步拓展，最終在2005年之前覆蓋全部65歲及以上老年人［10］。中國臺灣在2001年開始提供PPV23接種服務(wù)。2000—2008年進(jìn)行的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，IPD年發(fā)病率從2000—2005年的每10000住院病例發(fā)生6.2例，下降至2006—2008年的每10000住院病例發(fā)生3.8例(下降385%，P＜0.01)，但尚未觀察到對IPD病死率的影響［11］。

　　在我國大陸，肺炎鏈球菌疫苗為第二類疫苗，尚未進(jìn)入國家免疫規(guī)劃，PPV23在高風(fēng)險成人中的應(yīng)用才剛起步。2012年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會發(fā)布了《肺炎鏈球菌性疾病相關(guān)疫苗應(yīng)用技術(shù)指南(2012版)》［12］。該指南在2009年發(fā)布的《兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術(shù)指南》的基礎(chǔ)上，將防治對象擴(kuò)大到成人和老人。指南里推薦60歲及以上老年人和2～59歲伴高危因素的人群，高危因素包括：

　　（1）慢性基礎(chǔ)性疾病:如慢性心血管疾病(如發(fā)紺型先天性心臟病、充血性心力衰竭、心肌病，不包括高血壓)、慢性肺病(慢性阻塞性肺病、肺氣腫、哮喘)、慢性肝病(肝硬化)、糖尿病、腦脊液漏、耳蝸植入、酒精中毒、吸煙;

　?。?）功能性或解剖性無脾:如鐮狀細(xì)胞病和其他血紅蛋白病、先天性或獲得性無脾、脾功能障礙或脾切除;

　?。?）免疫功能受損:如先天性或獲得性免疫缺陷、HIV感染、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、全身惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、實質(zhì)器官移植、骨髓移植及需用免疫抑制藥物、長期皮質(zhì)激素治療、放療、化療的疾病。