大家還記得POMC神經(jīng)元嗎？就是那個可以幫助抑制食欲、但是具有明顯性別差異的神經(jīng)元。在POMC神經(jīng)元的幫助下，雌性更能禁得住高脂飲食的誘惑，可以避免因過度進(jìn)食而引起的肥胖。

但是有時候我們也會發(fā)現(xiàn)，女性比男性更愛吃，也更容易發(fā)胖。還有一些胖胖的小朋友，胃口好得讓人吃驚，吃起來簡直不知道什么叫“飽”。

這是怎么回事呢？難道POMC神經(jīng)元罷工了？

還真有可能，美國貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授團(tuán)隊(duì)和英國劍橋大學(xué)SadafFarooqi教授合作研究發(fā)現(xiàn)，類固醇受體共激活因子-1（SRC-1）基因突變會導(dǎo)致POMC神經(jīng)元功能失調(diào)。對于少數(shù)重度肥胖的兒童來說，攜帶突變的SRC-1基因，可能是他們肥胖的原因之一[1]。研究發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

說起對食欲的抑制作用，大家首先就會想到瘦素。在糖、脂肪和能量代謝過程中，瘦素起到了重要的調(diào)節(jié)作用[2,3]。機(jī)體能量不足時，瘦素水平降低，能量消耗降低，食物攝入量增加；而在能量充足的情況下，瘦素水平升高，激活POMC神經(jīng)元，抑制食欲，減少食物的攝入[4]。

徐教授團(tuán)隊(duì)近年來一直在研究SRC-1在大腦神經(jīng)元中的生理作用。他們發(fā)現(xiàn)，在瘦素調(diào)節(jié)POMC神經(jīng)元的道路上，需要經(jīng)過很多關(guān)鍵的關(guān)卡，其中非常重要的一關(guān)，就是STAT3和SRC-1的結(jié)合。

STAT3是一種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子，它能夠和POMC基因的啟動子結(jié)合，激活其轉(zhuǎn)錄。已經(jīng)有研究證明，STAT3的表達(dá)差異會對小鼠的食欲造成影響[5,6]。

但是僅憑STAT3一己之力，還不足夠激活轉(zhuǎn)錄。SRC-1作為轉(zhuǎn)錄因子共激活因子家族中的一員，它和STAT3的結(jié)合可以為激活轉(zhuǎn)錄添上最后一把火。由此，SRC-1在調(diào)控POMC神經(jīng)元、控制食欲上所起到的作用，引起了徐教授的重視。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SRC-1過表達(dá)會增強(qiáng)STAT3與POMC啟動子的結(jié)合，對POMC神經(jīng)元起到誘導(dǎo)作用，POMC轉(zhuǎn)錄增加。

在SRC-1缺失的情況下，小鼠下丘腦的POMC基因的表達(dá)量明顯降低。同樣的高脂飲食喂養(yǎng)，SRC-1缺失型小鼠的瘦素水平是野生型小鼠的5-6倍，但是由于缺少了SRC-1，瘦素水平的升高并不能像往常一樣激活POMC神經(jīng)元，讓小鼠減少食物的攝入。當(dāng)然了，因?yàn)槌缘锰?，SRC-1缺失型小鼠的脂肪量是野生型小鼠的2倍。

研究人員給小鼠注射了瘦素，并以等量的生理鹽水作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一小時內(nèi)，野生型小鼠的食欲迅速減退，食物攝入量僅僅是對照組的一半。

但是，缺失了SRC-1的小鼠吃得可一點(diǎn)兒不比注射瘦素之前少。瘦素不僅沒有給小鼠的食欲踩上剎車，還小小地踩了個油門，小鼠的食量甚至比以前多了那么一點(diǎn)兒。

毋庸置疑，在正常生理情況下，SRC-1調(diào)控POMC神經(jīng)元的功能，進(jìn)而影響進(jìn)食行為。那么某些“愛吃停不下來”的肥胖患者，是否也可能是SRC-1基因出現(xiàn)了問題呢？

英國劍橋大學(xué)的SadafFarooqi教授是知名的人類遺傳學(xué)家，她一直致力于探索導(dǎo)致人類肥胖的罕見基因突變。這一次，F(xiàn)arooqi教授的團(tuán)隊(duì)對2548名歐洲血統(tǒng)的重度早發(fā)型肥胖患者的基因進(jìn)行了測序，果然，在研究病例中發(fā)現(xiàn)了15種SRC-1雜合突變。

SadafFarooqi教授和徐勇教授一拍即合，開展了持續(xù)幾年的合作研究。

首先，他們證實(shí)了SRC-1突變顯著損害了和STAT3的結(jié)合，并導(dǎo)致瘦素誘導(dǎo)的POMC表達(dá)的減弱。

要抵抗住美食的誘惑??！

為了進(jìn)一步確定SRC-1突變是造成這些病人肥胖的原因，研究人員構(gòu)建了與患者具有相同基因突變的小鼠模型。與野生小鼠相比，突變小鼠的POMCmRNA水平果然降低，并且神經(jīng)元的放電頻率和靜止膜電位均顯著降低，代表著POMC興奮性大幅度降低了。在此影響下，小鼠的食物攝入量增加、體重增加，肥胖癥狀愈加明顯。

這項(xiàng)研究告訴我們，SRC-1介導(dǎo)瘦素在大腦POMC神經(jīng)元中的作用，SRC-1水平升高可以增強(qiáng)POMC神經(jīng)元功能，幫助抑制食欲、防止肥胖；一旦SRC-1基因發(fā)生功能缺失突變，好身材可能就要不保嘍~

在探索肥胖解決方法的漫長道路上，研究人員們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些化合物可以增加機(jī)體對瘦素的敏感性[7]，幫助體重減輕，展現(xiàn)了瘦素治療肥胖的潛力。所以，徐教授推測，靶向SRC-1、調(diào)節(jié)瘦素敏感性可能是一個新的肥胖治療策略。