在免疫治療風(fēng)頭正盛、免疫檢查點(diǎn)治療不斷傳來(lái)捷報(bào)的時(shí)候，誰(shuí)也沒(méi)想到“雙刃劍”、“兩面性”這些詞，也會(huì)用到免疫治療的身上。

有些患者在接受PD-(L)1抑制劑治療之后，腫瘤生長(zhǎng)加快，病情加重，這種現(xiàn)象被稱為疾病超進(jìn)展（HPD）。疾病超進(jìn)展讓看到希望的患者和家屬又一次掉入了絕望的深淵。

一位患有轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的65歲女性在接受PD-1抑制劑治療后，病情惡化

然而，對(duì)待這個(gè)在2017年才被正式提出的免疫治療陰暗面，科學(xué)家們并不能夠?qū)λ扇∈裁创胧踔翛](méi)有辦法提前預(yù)測(cè)某位患者是否會(huì)在接受PD-(L)1抑制劑治療之后出現(xiàn)疾病超進(jìn)展[1]。

疾病超進(jìn)展究竟是癌癥本身自然發(fā)展導(dǎo)致的，還是PD-(L)1抑制劑誘導(dǎo)的？不知道。發(fā)生的機(jī)制？不知道。標(biāo)志物？不知道。

在這樣的情況下，韓國(guó)延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院Leeseunghyun教授及其團(tuán)隊(duì)對(duì)263位非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)18.9%的患者在接受PD-(L)1抑制劑治療后發(fā)生疾病超進(jìn)展，顯示了疾病超進(jìn)展的高比例。

同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)分析了病情超進(jìn)展患者外周血CD8+T細(xì)胞的一些特征，發(fā)現(xiàn)CCR7-CD45RA-CD8+T細(xì)胞頻率降低，TIGIT+PD-1+CD8+T細(xì)胞頻率上升。研究發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》上[2]。

我們離徹底揭示免疫治療的陰暗面，又近了一步呢。

免疫治療在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)是十分引人矚目的。2018年3月，耶魯大學(xué)拿出了迄今為止最長(zhǎng)時(shí)間的PD-1抑制劑臨床隨訪數(shù)據(jù)，晚期非小細(xì)胞肺癌五年生存僅有1-8%的歷史就此結(jié)束了。不考慮藥物劑量，所有患者的5年生存達(dá)到了16%，其中3mg/kg組更是令人驚艷的26%[3]。

隨著Nivolumab以全球最低的價(jià)格登陸中國(guó)大陸市場(chǎng)，非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療終于進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。

但與此同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明PD-1/PD-L1阻斷與疾病超進(jìn)展有關(guān)[4,5]。面對(duì)疾病超進(jìn)展帶來(lái)的巨大困擾，科學(xué)家們迫切需要一個(gè)超進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)定義，需要弄清楚發(fā)生超進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制，需要找到一個(gè)有助于提前預(yù)測(cè)超進(jìn)展的生物標(biāo)志物。

李教授和他的團(tuán)隊(duì)對(duì)2014年至2018年間接受PD-(L)1抑制劑治療的263名患者進(jìn)行了分析，記錄了他們接受免疫治療的起始年齡、性別、吸煙史、腫瘤發(fā)展情況等數(shù)據(jù)。

研究人員將試驗(yàn)時(shí)間定義為PD-(L)1抑制劑治療開始至之后的12周，從腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（TGK，靶病變最長(zhǎng)直徑變化）、腫瘤生長(zhǎng)速率（TGR，靶病變體積變化）、治療失敗時(shí)間（TTF）3個(gè)指標(biāo)分別計(jì)算疾病超進(jìn)展的發(fā)生率。

研究人員將疾病超進(jìn)展定義為同時(shí)滿足腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)和腫瘤生長(zhǎng)速率定義的病例。根據(jù)這個(gè)定義，此次研究人群中的疾病超進(jìn)展發(fā)生率為18.9%。

根據(jù)研究結(jié)果可以知道，疾病超進(jìn)展患者的生存時(shí)間嚴(yán)重縮短了。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）一般用來(lái)表示癌癥治療效果，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越好。對(duì)于那些疾病進(jìn)展的患者而言，如果沒(méi)有伴隨疾病超進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為48天；如果伴隨疾病超進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間僅為19天。

總生存時(shí)間（OS）也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。對(duì)于那些疾病進(jìn)展的患者而言，如果沒(méi)有伴隨疾病超進(jìn)展，中位總生存時(shí)間為205天；如果伴隨疾病超進(jìn)展，中位總生存時(shí)間僅為50天。此外，那些疾病超進(jìn)展的患者也失去了后續(xù)治療的機(jī)會(huì)。

同時(shí)，研究結(jié)果也推翻了之前的一些猜想[6]。研究人員發(fā)現(xiàn)，疾病超進(jìn)展的發(fā)生和患者的年齡并沒(méi)有關(guān)系，與以EGFR為代表的一些癌癥突變也沒(méi)有關(guān)系。并且，基線腫瘤發(fā)生情況和疾病超進(jìn)展也無(wú)關(guān)。

忙活了半天，不僅沒(méi)有找到原因，反倒把之前的猜想都否認(rèn)了。正當(dāng)研究人員不知道該開心還是該難過(guò)的時(shí)候，他們?cè)谏飿?biāo)志物的分析上終于得到了一些好消息。

研究人員檢測(cè)了患者外周血中CD8+T細(xì)胞不同表型的標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)，超進(jìn)展患者CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)亞型和記憶亞型頻率都小于非超進(jìn)展患者，而失去效應(yīng)功能的耗竭型CD8+T細(xì)胞頻率增加。這可能會(huì)對(duì)提早識(shí)別疾病超進(jìn)展患者有所幫助。

這是首個(gè)分析亞洲非小細(xì)胞肺癌患者疾病超進(jìn)展發(fā)生率的研究，研究人員確定了可以根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)和腫瘤生長(zhǎng)速率計(jì)算疾病超進(jìn)展發(fā)生率。近20%的發(fā)生率告訴我們，疾病超進(jìn)展是一種相對(duì)常見的癌癥發(fā)展模式，醫(yī)生在檢測(cè)和治療時(shí)應(yīng)該更加警惕。