糖的危害，奇點(diǎn)糕說過不少了。比如不久前，奇點(diǎn)糕就介紹了高血糖下，胰島β細(xì)胞變得千瘡百孔，大量泄漏ATP，在高血糖中被活活餓死。而飲料中的果葡糖漿，也能促進(jìn)腸癌的生長。

不過糖的危害可不止于此。在胰腺的外分泌部，糖，甚至可能是引起其癌變的原因之一。

近日，中國臺灣中央研究院的胡春美和李文華等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中極為常見的KRAS突變，竟與高血糖關(guān)系密切！高血糖引起的一系列代謝變化，讓胰腺細(xì)胞缺乏合成修復(fù)DNA的原料dNTP，KRAS突變頻率翻著倍的往上長。相關(guān)研究發(fā)表在CellMetabolism上[1]。

癌中之王胰腺癌，相比其它腫瘤，那可是專一的很，90%以上都帶有KRAS突變[2]。而這個(gè)KRAS突變，也正是驅(qū)動胰腺細(xì)胞走上癌變這條不歸路的主力[3]。不過為何胰腺癌跟KRAS這么親密？

除了幾乎全都攜帶KRAS突變外，胰腺癌跟糖尿病的關(guān)系也極為密切。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌患者中68%都有糖尿病，相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌的患者中，只有20%左右有糖尿病[4]?；蛟S高血糖等代謝紊亂和KRAS突變間存在著什么聯(lián)系？

研究人員對比了有無糖尿病的胰腺癌患者中，未癌變的胰腺組織和小腸組織，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的胰腺組織中，DNA的損傷明顯要多于無糖尿病者的，不過兩者小腸組織中的DNA損傷數(shù)量卻是相似的。

而在高脂高糖飲食誘導(dǎo)代謝紊亂的小鼠中，同樣發(fā)現(xiàn)了胰腺中DNA損傷的增加，但其它器官中卻不存在這一現(xiàn)象。進(jìn)一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂環(huán)境中培養(yǎng)胰腺細(xì)胞的試驗(yàn)顯示，只有高糖條件下，胰腺細(xì)胞中的DNA損傷才會增多，而高谷氨酰胺和高脂環(huán)境都不會損傷胰腺細(xì)胞DNA。

正是高糖造成了胰腺細(xì)胞中的DNA損傷！

不僅如此，由于KRAS致癌突變會讓細(xì)胞具有生存優(yōu)勢，高糖條件下，胰腺細(xì)胞中KRAS致癌突變頻率增加的更多。

不過高糖又是怎么造成DNA損傷的？研究人員測試了兩種最常見的DNA損傷途徑：活性氧（ROS）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和核苷酸失衡造成的復(fù)制應(yīng)激[6]。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高糖條件下，胰腺細(xì)胞中ROS水平?jīng)]有顯著的變化，而脫氧核苷三磷酸（dNTP）的水平顯著下降了，但核苷三磷酸（NTP）的水平?jīng)]有變化。向培養(yǎng)基中補(bǔ)充dNTP也能減弱高糖誘導(dǎo)的DNA損傷。

這個(gè)dNTP正是合成和修復(fù)DNA的原料。如果細(xì)胞中缺乏dNTP，不只DNA的合成受影響，還會有本來用于合成RNA的NTP渾水摸魚，摻入DNA中，進(jìn)而造成基因組不穩(wěn)定[7]。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高糖處理下，胰腺細(xì)胞中糖酵解中間物果糖-6-磷酸（F-6-P）的濃度升高了。而F-6-P濃度的升高，促進(jìn)了乙酰葡糖胺的合成，進(jìn)而讓細(xì)胞中許多蛋白質(zhì)都被O-乙酰葡糖胺化修飾了。

這些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括負(fù)責(zé)脫氧核苷酸合成的核糖核苷酸還原酶（RNR）。RNR被O-乙酰葡糖胺化修飾后，活性下降，造成細(xì)胞中dNTP濃度的下降。

除此外，胰腺細(xì)胞中整體活性本就不強(qiáng)的磷酸果糖激酶（催化F-6-P磷酸化成果糖-1,6-二磷酸，糖酵解中的關(guān)鍵限速酶）也被O-乙酰葡糖胺化了，造成它的活性進(jìn)一步下降，抑制糖酵解，讓更多的葡萄糖去合成乙酰葡糖胺，形成了正反饋。

不過在其它細(xì)胞中，由于本身磷酸果糖激酶的活性較高，在高糖環(huán)境下并沒有出現(xiàn)類似的現(xiàn)象。

“當(dāng)胰腺細(xì)胞中有過多的葡萄糖時(shí)，就會開始糖基化過程，影響細(xì)胞基因的修復(fù)。”論文第一作者胡春美總結(jié)到，“即使在被診斷為糖尿病之前，當(dāng)血糖濃度很高時(shí)，胰腺細(xì)胞也有可能受到這樣的損害。”

糖的危害這么多，也難怪含糖飲料會增加21%的死亡風(fēng)險(xiǎn)了。