高脂飲食讓人愛恨交加。

對(duì)于普通人而言，高脂食物好吃，但吃多了易發(fā)胖。

對(duì)于科學(xué)家而言，合理的高脂飲食或許能用于抗衰老，甚至還能提高特定癌癥的治療效果。

不過，近日美國索爾克生物研究所的RonaldEvans和MichaelDownes領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)，在特定基因突變（70%左右的腸癌患者都攜帶）的存在下，食用高脂飲食，會(huì)導(dǎo)致小鼠體內(nèi)兩種獨(dú)特的膽汁酸含量暴增（能翻60倍），誘發(fā)腸道干細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)，基因突變?cè)诖诉^程中大量積累，最終驅(qū)動(dòng)腸道腫瘤從良性變成惡性。

這個(gè)研究凸顯了基因、飲食和疾病之間的密切關(guān)系，對(duì)于攜帶特定基因突變的人而言，不貪吃高脂飲食，或許是預(yù)防腸癌的有效手段。在本研究中，研究人員還提出了藥物預(yù)防或治療腸癌的方法，這些研究成果發(fā)表在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上[1]。研究的一作是華人科學(xué)家TingFu。

腸道是人體重要的消化器官，由于處在胃的下游，腸道的上皮細(xì)胞會(huì)受到胃酸的損害，為了保持腸道功能的完整性，腸道里有大量的干細(xì)胞，隨時(shí)修復(fù)腸道受損的部位。

然而，腸道的這種強(qiáng)大的修復(fù)能力，也有一定的隱患?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些干細(xì)胞正是腸道腫瘤的起源。

腸癌，作為一個(gè)威脅人類健康的重要癌種，近年在全球癌癥死亡率逐漸下降的大趨勢(shì)下，表現(xiàn)反常。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，從2007年到2016年，55歲以下的年輕人，因腸癌死亡的人數(shù)反而增加了1％[2]。

高脂飲食、久坐、肥胖和腸道膽汁酸水平升高等腸癌高風(fēng)險(xiǎn)因素，可能是上述反?，F(xiàn)象的背后推手。

在所有的腸癌患者中，最常見（40%-70%）的基因突變是腺瘤性息肉病（APC）基因突變。APC是個(gè)抑癌基因，一旦它失活，就會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)胞的增殖速度加快，形成良性的腸道息肉，一般情況下很少惡化成腸癌[3]。

那這個(gè)基因突變又是如何成為最常見的腸癌突變的呢？

實(shí)際上，高脂飲食與腸癌關(guān)系曖昧，科學(xué)家早就注意到了。只不過如何將上述的已知信息聯(lián)系起來，形成一套有指導(dǎo)價(jià)值的發(fā)病機(jī)制，科學(xué)家目前還所知有限。

早在5年前，腸道微生物的研究正火，德國科學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在攜帶特定基因突變的小鼠模型中，高脂飲食導(dǎo)致腸癌與特定的腸道微生物有關(guān)，而且這種相關(guān)性不受肥胖的影響[4]。

不過這顯然不是答案的全部。高脂飲食與腸癌的關(guān)系肯定沒那么簡(jiǎn)單。

RonaldEvans團(tuán)隊(duì)在膽汁酸領(lǐng)域摸爬滾打了40年左右，對(duì)膽汁酸那真可謂是如數(shù)家珍。所以，他們打算從膽汁酸的角度尋找突破口。畢竟腸道膽汁酸水平高，也是腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，沒準(zhǔn)它和高脂飲食之間有什么內(nèi)在聯(lián)系。

既然是研究高脂飲食導(dǎo)致腸癌的機(jī)制，那么研究人員做的第一件事情就是，用高脂飲食（60%熱量來自脂肪）和正常飲食分別喂養(yǎng)正常小鼠和攜帶APC基因突變的模式小鼠，連續(xù)喂養(yǎng)16周。

喂養(yǎng)結(jié)束后，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的APC基因突變小鼠體內(nèi)的腸癌生物標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）和癌癥抗原19-9（CA-19）的血清水平升高，這就暗示高脂飲食會(huì)促進(jìn)良性的腺瘤往惡性的腺癌方向發(fā)展。

再進(jìn)一步看膽汁酸的變化，研究人員觀察到APC基因突變小鼠體內(nèi)的水平升高了，尤其是在高脂飲食喂養(yǎng)的APC基因突變小鼠體內(nèi)，一種叫做T-βMCA的膽汁酸水平陡增60倍。

T-βMCA嫌疑不小。

為了探究T-βMCA與腸癌之間的關(guān)系，研究人員又細(xì)致分析了T-βMCA水平與腸道腫瘤變化的動(dòng)態(tài)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了二者之間存在因果關(guān)系。

抓到了T-βMCA，后面的事情就好辦了。因?yàn)榭茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，T-βMCA這個(gè)膽汁酸會(huì)抑制下游一個(gè)叫做FXR受體的功能[5]。

隨后，就是把T-βMCA直接喂給APC基因突變小鼠，觀察小鼠體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物，以及FXR基因的表達(dá)情況。毫無意外，CEA和CA-19的水平都增加了，F(xiàn)XR的表達(dá)水平下降了。此外，研究人員還觀察到，腸癌細(xì)胞和腸道干細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)志物的水平也增加了。

這就表明，T-βMCA確實(shí)有促進(jìn)腸癌進(jìn)展的能力。而且這個(gè)過程可能是通過促進(jìn)腸道干細(xì)胞的增殖完成的。

如此看來，T-βMCA抑制FXR受體的功能之后，腫瘤細(xì)胞和腸道干細(xì)胞的增殖速度進(jìn)一步提升了。后面的研究也證明，F(xiàn)XR受體是控制腸道修復(fù)有序進(jìn)行的關(guān)鍵蛋白，這個(gè)蛋白一旦被抑制，干細(xì)胞的增殖變成脫韁野馬式，導(dǎo)致DNA損傷大量積累，最終誘發(fā)癌癥。

當(dāng)研究人員利用FXR的激活劑FexD激活FXR之后，腸道干細(xì)胞的分裂增殖節(jié)奏恢復(fù)，腫瘤的生長(zhǎng)被大幅限制。不僅如此，F(xiàn)exD還可有效改善小鼠的生存期。

總而言之，抑癌基因APC的功能缺失性突變被認(rèn)為是腸癌發(fā)生的早期事件，它會(huì)誘發(fā)腸道長(zhǎng)出良性的腺瘤，而FXR受體功能被高脂飲食誘導(dǎo)的膽汁酸抑制，是導(dǎo)致腺瘤往腺癌方向發(fā)展的關(guān)鍵因素。

“如果一個(gè)人攜帶有易患腸癌的基因，那么高脂飲食有可能就是‘壓死駱駝的最后一根稻草’”，本研究的另一位作者RuthYu說[6]。

對(duì)于那些知道自己攜帶APC基因變異的人而言，有必要縮回自己伸向炸雞的爪爪了。

還有一個(gè)好消息是，目前已經(jīng)有FXR受體激動(dòng)劑獲批了，還有一些正在臨床研究中。研究人員認(rèn)為，這些藥物都有希望轉(zhuǎn)化到腸癌的預(yù)防和治療中。