“欲使其滅亡，必先使其瘋狂。”

這句話用在癌細(xì)胞身上，恐怕再適合不過(guò)了。

從本質(zhì)上講，癌癥就是一種基因病。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的基因突變積累到一定程度之后，細(xì)胞要么走向衰老死亡，要么就走向癌變。

不過(guò)這些突變?cè)谫x予癌細(xì)胞不死和無(wú)限繁殖能力的同時(shí)，也給它們的毀滅埋下了伏筆。

這個(gè)毀滅伏筆的序曲在1922年。

那一年，在哥倫比亞大學(xué)摩爾根實(shí)驗(yàn)室工作的遺傳學(xué)家CalvinBridges，在黑腹果蠅身上發(fā)現(xiàn)一種有趣的現(xiàn)象：當(dāng)某兩個(gè)特定的基因同時(shí)突變失活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致果蠅的死亡；而這兩個(gè)基因單獨(dú)任何一個(gè)突變失活，都不會(huì)給果蠅帶來(lái)致命的傷害[1]。

1946年，TheodosiusDobzhansky給這種現(xiàn)象取了個(gè)名字，它就是今天大名鼎鼎的“合成致死”效應(yīng)[2]。

這個(gè)概念一沉寂就是51年。在考慮到癌細(xì)胞攜帶有大量基因突變之后，1997年，福瑞德·哈金森癌癥研究中心的StephenFriend敏銳地察覺(jué)到，這個(gè)“合成致死”的理念或許可以用到癌癥的治療中[3]。

在StephenFriend看來(lái)，正常細(xì)胞癌變是個(gè)異常的舉動(dòng)。俗話說(shuō)，“物極必反”，那我們干脆就讓異常來(lái)的更瘋狂吧。

這個(gè)想法很瘋狂，不過(guò)竟真的能讓癌細(xì)胞走向死亡。

2014年，全世界第一個(gè)按照“合成致死”理念設(shè)計(jì)的抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib，獲得FDA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。隨后，在2016年和2017年，PARP抑制劑Rucaparib和Niraparib先后閃亮登場(chǎng)。

一種全新的抗癌手段崛地而起。

實(shí)際上，大部分細(xì)胞從正常走向癌變，并不是說(shuō)它們的基因天生就不好，而是因?yàn)樵谏L(zhǎng)的過(guò)程中，細(xì)胞的DNA會(huì)不斷遭受內(nèi)在和周遭各種不利因素的夾擊，例如，輻射、化學(xué)毒物、細(xì)胞自身有害代謝產(chǎn)物、DNA自己復(fù)制錯(cuò)誤等，導(dǎo)致癌癥相關(guān)基因發(fā)生了突變，最終導(dǎo)致了癌癥[4]。

據(jù)估計(jì)，人體每個(gè)細(xì)胞每天產(chǎn)生的單鏈DNA損傷數(shù)約為10000個(gè)，如果把其他損傷也都算上的話這個(gè)數(shù)據(jù)又要翻10倍，變成10萬(wàn)個(gè)[5]。

與DNA遭受的損傷相比，癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就顯得微不足道了，這主要得益于人體精密、復(fù)雜而高效的DNA修復(fù)系統(tǒng)。

在DNA損傷中，最嚴(yán)重的損傷是單鏈斷裂和雙鏈斷裂，不過(guò)單鏈斷裂更常見(jiàn)。這些斷裂如果不能得到及時(shí)、準(zhǔn)確的修復(fù)，會(huì)使基因組變得不穩(wěn)定，進(jìn)而引起癌變，甚至直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

為維持正常生理功能，細(xì)胞必須有多種DNA損傷發(fā)現(xiàn)和修復(fù)機(jī)制，使受損的DNA得到及時(shí)精確的修復(fù)。

對(duì)于單鏈斷裂而言，它的修復(fù)主要依賴于PARP，這個(gè)酶在人體內(nèi)有17種，它們雖然長(zhǎng)得有些像，但功能卻不盡相同[6]。

目前的研究認(rèn)為，DNA損傷修復(fù)依賴的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2，它倆都能精準(zhǔn)地識(shí)別DNA的傷口，并與DNA親密結(jié)合。只不過(guò)在修復(fù)DNA損傷的過(guò)程中，PARP-1發(fā)揮著90%以上的功能，PARP-2更像是個(gè)備胎[7]。

而對(duì)于雙鏈斷裂而言，它雖然少，但是情況更嚴(yán)重，如果不能及時(shí)修復(fù)，細(xì)胞的DNA就會(huì)變得不穩(wěn)定，細(xì)胞最終走向死亡。

所以雙鏈DNA斷裂有兩種主要的修復(fù)方式。一種是非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)，它更像個(gè)緊急救火隊(duì)長(zhǎng)，先不管修復(fù)的對(duì)不對(duì)，把斷掉的DNA連上再說(shuō)。這種方法最主要的優(yōu)點(diǎn)是快，但是非常容易出錯(cuò)，一旦出大問(wèn)題，對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)有可能就是毀滅性的打擊。

另外一種是同源重組（HR）修復(fù)途徑，參與這種修復(fù)方式的蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中最為人所熟知的是BRCA蛋白。這種修復(fù)方式像外科手術(shù)，是一種高保真、無(wú)錯(cuò)誤的修復(fù)方式。

對(duì)于癌細(xì)胞而言，既然它是基因突變導(dǎo)致的，那肯定是上述修復(fù)過(guò)程沒(méi)起作用，或者工作不到位造成的。

鑒于癌細(xì)胞也要維持自身基因組的穩(wěn)定性，因此，作為一個(gè)“理性”的癌細(xì)胞，它們肯定不會(huì)讓上述所有的DNA損傷修復(fù)機(jī)制全部癱瘓。不過(guò)為了保持進(jìn)化的活力，部分修復(fù)方式失去功能是可能的。

這也就給了科學(xué)家們可乘之機(jī)。以DNA修復(fù)為靶點(diǎn)，把癌細(xì)胞這個(gè)DNA已經(jīng)出現(xiàn)大量突變的“破罐子”徹底搗毀。

2005年，“摔破”癌細(xì)胞這個(gè)“破罐子”的曙光初現(xiàn)。

兩個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)背靠背在頂級(jí)期刊《自然》發(fā)表重要研究成果，首次證實(shí)PARP抑制劑與BRCA1或BRCA2突變之間存在“合成致死”的相互作用[8，9]。

合成致死治療癌癥的大門打開(kāi)了。

結(jié)合前面介紹的DNA修復(fù)機(jī)制，你會(huì)發(fā)現(xiàn)PARP與BRCA是一對(duì)合成致死冤家這事兒并不難理解。癌細(xì)胞的DNA再混亂，它們也還是需要維持自身基因組的穩(wěn)定。

如果負(fù)責(zé)雙鏈斷裂修復(fù)的BRCA突變失活了，我們?cè)侔压軉捂湐嗔训腜ARP抑制掉，癌細(xì)胞中每天出現(xiàn)的大量單鏈斷裂就會(huì)變成雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

不過(guò)，這個(gè)合成致死的機(jī)制看似簡(jiǎn)單，其實(shí)要設(shè)計(jì)一個(gè)優(yōu)秀的PARP抑制劑并沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。

要把這個(gè)事情說(shuō)清楚，我們還得從PARP修復(fù)單鏈DNA斷裂的過(guò)程說(shuō)起。

在細(xì)胞內(nèi)，一旦PARP發(fā)現(xiàn)DNA上存在單鏈斷裂的缺口，就會(huì)立即結(jié)合上去，這種結(jié)合會(huì)激活PARP的催化活性。

此時(shí)，游蕩在PARP周圍的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，這個(gè)物質(zhì)最近非常火，抗衰老、抗癌都有它的份兒）會(huì)立即與PARP的活性位點(diǎn)結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合體會(huì)把周圍參與DNA修復(fù)效應(yīng)子統(tǒng)統(tǒng)拉過(guò)來(lái)，填補(bǔ)上DNA斷開(kāi)的缺口。于此同時(shí)，染色質(zhì)也會(huì)變得松弛，PARP復(fù)合體就順利從損傷缺口脫離下來(lái)，回到之前的失活狀態(tài)待命[10]。

在這個(gè)修復(fù)的過(guò)程中，NAD+與PARP的結(jié)合，就是那個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)。

實(shí)際上，早在30年前，小分子煙酰胺類似物就被證明可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制這個(gè)過(guò)程，并增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性[11-13]。

目前在臨床中使用的所有PARP抑制劑，都有一個(gè)與NAD+競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PARP的煙酰胺部分，因此它們抑制PARP催化活性的能力是類似的；然而，由于不同的抑制劑結(jié)構(gòu)存在較大差異，它們對(duì)不同PARP家族成員的選擇性存在一定的差異[14]。

就拿已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的三個(gè)PARP抑制劑而言，有研究表明，與Olaparib和Rucaparib相比，Niraparib只選擇性抑制PARP-1和PARP-2的活性，不抑制PARP-3的活性[15，16]。

可別小看了這個(gè)差異，畢竟科學(xué)家對(duì)PARP-3的認(rèn)知還不夠。

雖然從結(jié)構(gòu)上看，PARP-3與PARP-1也長(zhǎng)得很像，但PARP-3在組織分布、生物學(xué)功能方面，與PARP-1卻表現(xiàn)出很大的不同[17]。

除此之外，之前還有研究表明，當(dāng)PARP-1表達(dá)被抑制之后，PARP-2的表達(dá)會(huì)代償性地增加，以頂替PARP-1的職能；但PARP-3卻不會(huì)在PARP-1和PARP-2表達(dá)被抑制后代償性增加[17-19]。

而且也有研究表明，特異性抑制PARP-1和PARP-2，但不抑制PARP-3，就能讓腫瘤消退[20]。

這些似乎都表明PARP-3有其獨(dú)特的生物學(xué)功能。

由此可見(jiàn)，PARP抑制劑抑制PARP-3的活性，可能不僅沒(méi)有抗癌效果，而且可能還有意想不到的副作用。

在研究PARP抑制劑的過(guò)程中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很奇怪的現(xiàn)象。

PARP抑制劑對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力大于敲除PARP基因本身[21，22]，這意味著PARP抑制劑的抗癌效果不僅僅在于抑制PARP的活性，背后可能還有其他的原因。

后來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這個(gè)現(xiàn)象要?dú)w結(jié)于PARP抑制劑對(duì)PARP的“誘捕”作用[21，22]。

所謂“誘捕”作用，說(shuō)的是PARP抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到PARP酶上之后，會(huì)導(dǎo)致與受損DNA結(jié)合的PARP-1和PARP-2被困在DNA上下不來(lái)了，同時(shí)直接造成其他的DNA修復(fù)蛋白也結(jié)合不上來(lái)了。后果是，DNA斷裂不僅不能被修復(fù)，而且還從單鏈斷裂變成雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[23]。

實(shí)際上，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，“誘捕”PARP并把它“釘”在DNA上，才是PARP抑制劑消滅癌細(xì)胞的最大殺器[18，21]。因此，在比較單一PARP抑制劑抗癌活性時(shí)，必須基于其捕獲效力。

從這個(gè)角度看，目前已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)的三款PARP抑制劑捕獲PARP的能力依次為：Niraparib>Olaparib=Rucaparib[21，22，24]。

它們捕獲能力之間的這種差異，也反映在了抗癌效果上。

可能你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了，上面介紹的都是PARP抑制劑與BRCA突變之間的協(xié)同致死作用，但是以BRCA為代表的同源重組通路并非只有BRCA這一條路，對(duì)于BRCA基因沒(méi)有突變的癌細(xì)胞，PARP抑制劑是不是也有效果呢？

其實(shí)，2005年的研究就已經(jīng)表明：PARP抑制劑對(duì)于BRCA沒(méi)有突變的癌細(xì)胞也有殺傷力。

只不過(guò)與攜帶BRCA突變的癌細(xì)胞相比，BRCA沒(méi)有突變的癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑的敏感性差了近1000倍[9]。

這也就意味著，對(duì)于那些BRCA基因沒(méi)有突變的腫瘤，在使用PARP抑制劑治療時(shí)，需要更高的藥物暴露，才能到達(dá)與BRCA突變的腫瘤同樣的效果。

對(duì)于這種情況而言，哪種PARP抑制劑的效果好，就要看每種藥物藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的數(shù)據(jù)。

從上面的表格不難看出，Niraparib的藥代學(xué)數(shù)據(jù)有一定的優(yōu)勢(shì)，它的高溶解和滲透性，讓它有個(gè)非常高的生物利用度，這會(huì)讓它更容易抵達(dá)腫瘤；長(zhǎng)達(dá)36個(gè)小時(shí)的半衰期，大大降低了給藥的頻率，一天一次肯定比一天兩次更方便。

此外，CYP3A是個(gè)被盯上概率比較高的靶點(diǎn)，目前有不少的藥物的作用就是抑制它的活性，還有一些藥物會(huì)誘導(dǎo)CYP3A的表達(dá)，這都會(huì)影響以CYP3A為代謝酶的藥物的使用；而以羧酸酯酶為代謝酶的Niraparib基本不需要考慮藥物之間的相互作用。

再加上其在PARP酶捕獲上的優(yōu)勢(shì)。使得Niraparib不僅在BRCA野生型/HRD陽(yáng)性的卵巢癌PDX模型中顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤活性；而且在BRCA野生型/HRD陰性的卵巢癌PDX模型中也表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤活性[25]。

正是基于以上優(yōu)秀的臨床前數(shù)據(jù)，以及后來(lái)開(kāi)展的臨床研究。在2017年，Niraparib獲得FDA的上市批準(zhǔn)，成為全球第一個(gè)適用于所有鉑敏感、復(fù)發(fā)卵巢癌患者，無(wú)論其BRCA基因是否突變的PARP抑制劑。

這也就意味著，在使用Niraparib之前不需進(jìn)行BRCA或其它生物標(biāo)志物檢測(cè)，這顯然能讓更多卵巢癌患者獲益。

當(dāng)然，我們對(duì)于PARP抑制劑的認(rèn)知還剛剛起步，它應(yīng)該還有很多未知的技能等著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。

例如最近德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤細(xì)胞的PARP修復(fù)通路，竟然可以觸發(fā)STING免疫通路，進(jìn)而募集殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤[26]。

抑制PARP激活免疫通路的機(jī)制

這個(gè)研究暗示，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑將大有可為。

PARP抑制劑的未來(lái)，可期。