科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大部分人周?chē)加羞@樣一類(lèi)人，他們迷失于煙癮、酒癮、網(wǎng)癮、賭癮，甚至毒癮。很難戒掉。但是，你可聽(tīng)說(shuō)過(guò)癌細(xì)胞也會(huì)上癮？而且讓它成癮的居然是用于要“對(duì)抗”他們的抗癌藥物。更有甚者，就是那些對(duì)抗癌藥物重度上癮的癌細(xì)胞，居然在斷藥之后，就被消滅了。

早在2012年的時(shí)候，日本學(xué)者TetsuyaMitsudomi就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，將靶向EGFR的抗癌藥物與肺癌細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，不僅會(huì)使肺癌細(xì)胞發(fā)展出耐藥性，繼續(xù)一起培養(yǎng)一段時(shí)間后，還會(huì)使肺癌細(xì)胞“賴上”EGFR抑制劑。

簡(jiǎn)單地說(shuō)就是，如果將耐藥的肺癌細(xì)胞與EGFR抑制劑一起培養(yǎng)一段時(shí)間，然后突然撤掉培養(yǎng)液中的EGFR抑制劑，則會(huì)引起肺癌細(xì)胞大量死亡，即，肺癌細(xì)胞已經(jīng)對(duì)EGFR抑制劑上癮了。隨后其他學(xué)者也在動(dòng)物模型和人體內(nèi)觀察到這一現(xiàn)象的存在。不過(guò)科學(xué)家們一直沒(méi)能發(fā)現(xiàn)其中的原因。

直到今年10月份，來(lái)自荷蘭癌癥研究所DanielPeeper教授領(lǐng)導(dǎo)的研究人員首次在黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)癌細(xì)胞沉迷“嗑藥”，是因?yàn)槌砂a后癌細(xì)胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質(zhì)的表達(dá)，十分依賴抗癌藥物。

一旦癌細(xì)胞停止“嗑藥”，MITF的表達(dá)就會(huì)大幅下降，使那些重度“癮君子”直接嗝屁，而剩下沒(méi)死的，由于MITF不足也成了“廢柴”，變得對(duì)化療藥物異常敏感，不堪一擊。同時(shí)，他們還證明這一機(jī)制在其他癌癥以及癌癥患者體內(nèi)同樣適用。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。

為了確定癌細(xì)胞成癮的機(jī)制，Peeper教授設(shè)計(jì)了一種十分巧妙的方案。首先，通過(guò)將對(duì)BRAF抑制劑敏感的黑色素瘤細(xì)胞與BRAF抑制劑一起培養(yǎng)，篩選出對(duì)BRAF抑制劑成癮的癌細(xì)胞。隨后，Peeper教授使用CRISPR技術(shù)逐個(gè)敲除黑色素瘤細(xì)胞的基因，看看哪個(gè)基因的敲除可以幫助癌細(xì)胞“戒毒”。表現(xiàn)為，在去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑后，黑色素瘤細(xì)胞不會(huì)死亡。

通過(guò)這一方案Peeper教授發(fā)現(xiàn)，這些存活下來(lái)的細(xì)胞所被敲除的基因剛好涉及癌細(xì)胞內(nèi)一條重要的通路，ERK2-JUNB通路。也就是說(shuō)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑的成癮性是通過(guò)ERK2-JUNB途徑介導(dǎo)的。

但是，對(duì)BRAF抑制劑成癮的黑色素瘤細(xì)胞在藥物撤出后為什么會(huì)大量凋亡呢？

這就涉及到下游的MITF的作用了。MITF是黑色素瘤細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄因子與黑色素瘤細(xì)胞的生存密切相關(guān)。而在實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，Peeper教授發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑成癮后，細(xì)胞內(nèi)MITF處于高表達(dá)的狀態(tài)，有利于維持黑色素瘤細(xì)胞的增殖活性。而一旦去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑，則會(huì)反過(guò)來(lái)激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF的表達(dá)，最終導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞凋亡的。

由于此前人們?cè)谄渌?lèi)型癌細(xì)胞，動(dòng)物模型以及人體內(nèi)同樣觀查到了癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物成癮的現(xiàn)象，那么ERK2-JUNB途徑所介導(dǎo)成癮機(jī)制是否也適用于上述情況呢？

Peeper教授發(fā)現(xiàn)，對(duì)EGFR抑制劑成癮的肺癌細(xì)胞在敲除ERK2基因后同樣打破了對(duì)EGFR抑制劑的成癮性。表明，ERK2-JUNB途徑所介導(dǎo)的癌細(xì)胞成癮途徑并不僅限于黑色素瘤，也適用于其他類(lèi)型的癌癥。同樣的，Peeper教授也在人體和小鼠體內(nèi)證明了這一機(jī)制同樣適用。

最后，Peeper教授還發(fā)現(xiàn)，利用黑色瘤細(xì)胞的成癮性可以顯著提高化療藥物達(dá)卡巴嗪對(duì)成癮癌細(xì)胞的殺傷力。表現(xiàn)為，雖然達(dá)卡巴嗪?jiǎn)斡脤?duì)黑色瘤細(xì)胞效果十分有限，但是聯(lián)合癌細(xì)胞成癮性，卻能殺死幾乎所有的成癮黑色素瘤細(xì)胞。不過(guò)目前Peeper教授并沒(méi)有弄清楚其中的機(jī)制。但是這一發(fā)現(xiàn)仍舊對(duì)于臨床上的癌細(xì)胞耐藥問(wèn)題的解決具有很重大的意義。下一步Peeper教授將會(huì)繼續(xù)深入研究其中的機(jī)制。