近年來，流感大流行已成為全球廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。近日，中國流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國大多數(shù)省份進(jìn)入2018年~2019年冬春季流感流行季，流感活動(dòng)水平繼續(xù)上升。

雖然疫苗已經(jīng)作為預(yù)防和控制流感的主要工具，但是由于疫苗的研制具有一定滯后性，并且現(xiàn)階段的接種率仍較低，在應(yīng)對流感病毒抗原漂移/轉(zhuǎn)換以及基因突變和重組等方面，仍然存在很大的挑戰(zhàn)。所以，抗流感病毒藥物仍被廣泛應(yīng)用于高危人群的流行性感冒預(yù)防，控制流感大流行，以及針對重癥和危重癥病例的臨床救治。

日益嚴(yán)重的耐藥性問題

目前，臨床主要應(yīng)用的抗流感病毒藥物是病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI），它是繼利巴韋林、烷胺類藥物后一類有全新作用機(jī)制的流感防治藥，能選擇性地抑制甲型、乙型流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和釋放，可有效預(yù)防感冒和緩解癥狀。該藥物在感冒初期48小時(shí)內(nèi)應(yīng)用，可明顯縮短流感持續(xù)時(shí)間。但是，近年來由于流感病毒耐藥突變株不斷出現(xiàn)，也需要警惕NAI導(dǎo)致的耐藥性問題。

NAI的代表性藥物是奧司他韋，有膠囊和顆粒劑兩種劑型，由于使用相對簡便，敏感性較好，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的NAI。但是伴隨該藥物的廣泛、長期使用，奧司他韋耐藥率在全球已有逐漸增加的趨勢。

例如，全球抗流感病毒藥物銷量約有60%發(fā)生在日本，同時(shí)，日本耐藥株檢出率也相對較高。在2007~2008年的季節(jié)性流感大流行期間，美國10%左右的H1N1流感株出現(xiàn)了奧司他韋耐藥。而歐洲耐藥比例更是高達(dá)40%~60%。WHO于2009年11月公布的全球甲型流感耐藥性持續(xù)監(jiān)測結(jié)果顯示，多個(gè)國家發(fā)現(xiàn)奧司他韋耐藥現(xiàn)象。2010年5月，WHO報(bào)告全球15000感染甲型H1N1流感臨床樣本中，312個(gè)毒株對奧司他韋耐藥。

我國在2002年才開始引進(jìn)奧司他韋治療流感，與其他國家相比，時(shí)間較晚。因此，在我國檢測到的耐藥株比例也相對較小。2011年，我國流感監(jiān)測中心的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，幾乎所有季節(jié)性流感病毒，包括甲型H3N2、甲型H1N1和新甲型H1N1流感病毒均對烷胺類藥物耐藥。雖然也已檢測到耐奧司他韋病毒株，但藥物敏感性仍較高，因此奧司他韋至今依然是我國抗流感病毒的主要藥物。

病毒突變帶來進(jìn)一步威脅

根據(jù)目前的研究報(bào)道，與NA基因耐藥有關(guān)的分子標(biāo)記物主要有E119V、Q136K、D151A、I222V、H274Y、R292K和N294S。只要其中任意位點(diǎn)發(fā)生突變，病毒即產(chǎn)生耐藥性。

2014~2015我國年度監(jiān)測的B型流行株的氨基酸序列中，有8株Yamagata系病毒出現(xiàn)耐藥位點(diǎn)突變，其中，6株病毒具有D197N耐藥位點(diǎn)突變，1株病毒具有I221T突變，1株病毒具有A245T突變，這些病毒對NAI敏感性明顯降低。同期監(jiān)測的H3N2亞型流感病毒A/Hunan-Yuhu/11014/2014和A/Hunan-Yuhu/1853/2014的細(xì)胞分離株，在NA基因上有Q136K的變異。既往報(bào)道顯示，此位點(diǎn)變異是在細(xì)胞擴(kuò)增病毒的過程中發(fā)生的突變，在臨床樣本中還沒有檢出過，但此變異同時(shí)可導(dǎo)致H3N2亞型流感病毒對扎那米韋的敏感性降低。2016~2017年我國監(jiān)測的甲型流感病毒H3N2中，有3株病毒的NA蛋白發(fā)現(xiàn)H275Y耐藥位點(diǎn)突變，其他氨基酸位點(diǎn)未發(fā)生突變，這些耐藥相關(guān)的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)的變異可導(dǎo)致抗病毒藥物的敏感性降低。

流感病毒突變株的出現(xiàn)，不僅使得抗流感藥物的療效下降，而且也給公共衛(wèi)生安全帶來進(jìn)一步威脅。正如2014年WHO耐藥報(bào)告中關(guān)于流感病毒耐藥部分所提到的，如果抗流感藥物的耐藥性未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，人類可能面臨流感大流行和疾病嚴(yán)重程度增加的危險(xiǎn)。

一項(xiàng)研究流感病毒對奧司他韋耐藥與人群感染流感病毒后臨床并發(fā)癥關(guān)系的Meta分析顯示，奧司他韋耐藥性與肺炎的發(fā)生率有相關(guān)性。奧司他韋敏感株感染患者，肺炎發(fā)病率約為1%~3%，是奧司他韋耐藥株感染患者肺炎發(fā)病率的四分之一。

因此，醫(yī)務(wù)工作者在抗流感病毒臨床用藥策略中，應(yīng)盡量參考當(dāng)?shù)亓餍械牟《绢愋?、亞型、耐藥監(jiān)測資料，以及患者特異的病理和生理狀態(tài)，密切關(guān)注病毒變異導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象對臨床轉(zhuǎn)歸的影響，爭取把用藥導(dǎo)致的病毒耐藥性，以及可能引發(fā)的公共衛(wèi)生安全威脅降到最低。