臨床上降脂藥的分類及使用

口服降脂藥主要分為他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制、抗氧化劑六大類

一、他汀類：

細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶的抑制劑,主要降低LDL-C，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。

國內(nèi)有6種他汀類藥物供臨床選用：洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。

他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用與藥物劑量有相關(guān)性,但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時(shí),其降低TC的幅度僅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%。

他汀類藥物均可能引起血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高,治療期間定期監(jiān)測復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和肌酸肌酶(CK)。轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍正常上限值考慮減量或停藥，一般停藥后肝酶可逐漸恢復(fù)正常。無癥狀的輕度CK升高常見。建議患者在服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告,并進(jìn)一步檢測CK，若大于正常上限的10倍，發(fā)生或高度懷疑肌炎,應(yīng)立即停藥。

胃腸道不適、頭痛、皮疹、失眠；罕見橫紋肌溶解；有致突變作用。

與免疫抑制劑、葉酸衍生物、煙酸、吉非羅齊、紅霉素等合用可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)；口服抗凝藥合用可使凝血酶原時(shí)間延長，使出血的危險(xiǎn)性增加；考來替泊、考來烯胺可使本品的生物利用度降低，故應(yīng)在服用前者4小時(shí)后服用本品

辛伐他汀副作用輕微而且為一時(shí)性。可見腹痛、便秘、胃腸脹氣，極少見疲乏無力，頭痛。罕見的有過敏反應(yīng)綜合癥：如血管神經(jīng)性水腫，狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，脈管炎，血小板減少，關(guān)節(jié)痛，尋麻疹，發(fā)燒，呼吸困難等癥狀。

與對細(xì)胞色素P4503A4有明顯抑制作用的藥物(如：環(huán)孢霉素、米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纖維酸類衍生物或煙酸合用時(shí)，導(dǎo)致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增高；能中度提高香豆類抗凝劑的抗凝效果。

不經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4代謝，因此不會與其他由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物（如苯妥英鈉、奎尼丁等）產(chǎn)生明顯的相互作用，也不會與細(xì)胞色素P4503A4抑制劑（如地爾硫卓、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素等）產(chǎn)生明顯的相互作用。

服用離子交換樹脂(如:考來烯胺)后至少4小時(shí)才能給予本品；與苯扎貝特合用使氟伐他汀的生物利用度增加；合用免疫抑制劑、吉非貝齊、煙酸、紅霉素增加發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)。合用煙酸/普萘洛爾/氯沙坦不影響生物利用度。有同時(shí)服用本品合香豆素類衍生物的患者發(fā)生出血或PT延長的個(gè)案報(bào)告；體外研究結(jié)果提示氟伐他汀可能影響細(xì)胞色素P450(CYP2C)的活性，同時(shí)服用經(jīng)這一酶系統(tǒng)代謝的藥物(如:華法林，甲苯磺丁脲，雙氯芬酸，苯妥英鈉)可能發(fā)生相互作用。

不良反應(yīng)多為輕度和一過性，最常見的是便秘、腹脹、消化不良和腹痛。

與紅霉素合用，增加本藥血漿濃度；與地高辛合用增加地高辛血藥濃度，應(yīng)對地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測；與考來烯胺（消膽胺）合用降低本藥血漿濃度，但降低LDL-C的效果較單用好。與環(huán)孢菌素、煙酸、紅霉素及吡咯類抗真菌藥合用，增加發(fā)生肌病危險(xiǎn)性；另外，一項(xiàng)研究顯示每日服用80mg阿托伐他汀可能增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

內(nèi)分泌失調(diào)、頭痛、頭暈、胃腸道異常(便秘、惡心、腹痛)、肌痛、無力；瘙癢、皮疹和蕁麻疹；過敏反應(yīng)，包括血管性水腫；胰腺炎；肌炎、橫紋肌溶解。

與環(huán)孢素合用不影響環(huán)孢素血漿濃度；對合用維生素K拮抗劑(如:華法林)的患者應(yīng)當(dāng)檢測INR，開始使用時(shí)可能升高INR。停用或減量可降低INR；與吉非貝齊合同增加瑞舒伐他汀的血漿濃度和生物利用度；在接受蛋白酶抑制劑治療的HIV患者中，不推薦同時(shí)使用本品；瑞舒伐他汀不是細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑，認(rèn)為不存在由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。

二、貝特類：

激活PPARα,刺激LPL、apoAⅠ、apoAⅡ基因表達(dá),抑制apoCⅢ基因表達(dá),降低TG、LDL，提高HDL-C,促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

臨床上常用的貝特類藥物:非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊。

貝特類藥物平均可使TC降低6%~15%,LDL-C降低5%~20%,TG降低20%~50%,HDL-C升高10%~20%。

此類藥物的常見不良反應(yīng)為消化不良、膽石癥等,也可引起肝酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。吉非羅齊雖有明顯的調(diào)脂療效,但安全性不如其他貝特類藥物。由于貝特類單用或與他汀類合用時(shí)也可發(fā)生肌病,應(yīng)用貝特類藥物時(shí)也需監(jiān)測肝酶與肌酶,監(jiān)測方法同他汀類藥物。

腹瀉、便秘、乏力、頭痛、性欲喪失、陽萎、眩暈、失眠；肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合征；有使膽石增加的趨向；個(gè)別病例可見一過性轉(zhuǎn)氨酶及尿毒氮或肌酐升高，一般停藥后通迅速回到正常。

1.增強(qiáng)香豆素類抗凝劑療效，使PT延長，故合用時(shí)口服抗凝藥應(yīng)減量；與膽汁酸結(jié)合樹脂（考來烯胺）合用，至少在服用這些藥物之前1小時(shí)或4－6小時(shí)之后再服用非諾貝特；

2.本品與他汀類降脂藥合用，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等；

3.與免疫抑制劑或具腎毒性的藥物合用可能導(dǎo)致腎功能惡化；

4.與高蛋白結(jié)合率藥物（磺脲類降糖藥、苯妥英鈉、呋塞米等）合用，增強(qiáng)它們藥效，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整降糖藥及其它藥的劑量；

5.本品與膽汁酸結(jié)合樹脂（考來替泊）合用，至少在服用這些藥物之前2小時(shí)或2小時(shí)之后再服用吉非貝齊。因膽汁酸結(jié)合藥物可結(jié)合同時(shí)服用的其他藥物，進(jìn)而影響其他藥的吸收。

胃腸道不適，如消化不良、厭食、惡心、嘔吐、飽脹感、胃部不適等；頭痛、頭暈、乏力、皮疹、瘙癢、陽萎、貧血及白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；膽石癥、肌炎(肌痛、乏力、橫紋肌溶解綜合征)；肝酶升高。

吉非貝齊：1.2gbid餐前30min口服

主要為胃腸道反應(yīng)和乏力；一過性的氨基轉(zhuǎn)移酶升高，停藥后恢復(fù)；可能引起肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合征，導(dǎo)致血肌酸磷酸激酶升高。

三、煙酸類：

屬B族維生素,當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí),可有明顯的降脂作用。煙酸的降脂作用機(jī)制尚不明,可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中極低密度脂蛋白合成和分泌有關(guān)。此外,煙酸還具有促進(jìn)脂蛋白脂酶的活性,加速脂蛋白中TG的水解,因而其降TG的作用明顯。與他汀類聯(lián)用，既可減少他汀類藥物使用劑量，又可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床常用的有煙酸、阿昔莫司（樂脂平）、煙酸肌醇等常規(guī)劑量下,煙酸可使TC降低5%~20%,LDL-C降低5%~25%,TG降低20%~50%,HDL-C升高15%~35%。

阿昔莫司：煙酸類衍生物。主要用于治療高甘油三酯血癥(Ⅳ型)、高膽固醇血癥Ⅱa型及Ⅱb型、Ⅲ型及V型高脂蛋白血癥。使TC降低25%，TG降低50%，HDL-C升高20%?？筛纳铺悄土?，降低空腹血糖15%左右。尤其對伴有痛風(fēng)、糖尿病的高脂血癥病人療效較好。

不良反應(yīng)：治療初期可引起皮膚潮熱感、瘙癢;偶有胃灼熱感、上腹痛、頭痛等；極少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、斑丘疹、唇水腫、皮疹、哮喘、呼吸困難、低血壓等。

禁忌癥：慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)。

四、膽酸螯合劑：

主要為堿性陰離子交換樹脂,與腸道內(nèi)的膽酸不可逆結(jié)合,阻礙膽酸的腸肝循環(huán),促進(jìn)膽酸隨大便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，使肝細(xì)胞膽固醇不斷地被轉(zhuǎn)化為膽汁酸，大量消耗肝內(nèi)膽固醇。通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體,加速血液中LDL清除,降低血清LDL-C水平?？勺钄嗨幬锏母文c循環(huán)，加速藥物排泄，能用于治療洋地黃中毒。

代表藥物：考來烯胺(消膽胺)，考來替泊(降膽寧)。

膽酸螯合劑可使TC降低15%~20%,LDL-C降低15%~30%;HDL-C升高3%~5%;對TG無降低作用甚至或稍有升高。

不良反應(yīng)：胃腸不適,便秘，大劑量時(shí)可引起脂肪?。豢紒硐┌芬月然镄问綉?yīng)用，故久用可引發(fā)高氯酸血癥；長期使用可影響脂溶性維生素(A、D、E、K)、葉酸及其他一些弱酸性藥物的吸收，如保泰松、苯巴比妥、維生素C等，因避免與上述藥物合用。

五、膽固醇吸收抑制：

通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收從而降低血脂。

依折麥布：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量，不增加膽汁分泌也不抑制膽固醇在肝臟中的合成。對非飲食性高膽固醇血癥者不宜使用該種藥物，否則非但無法起到降血脂的效果還可能因膽汁酸合成障礙而致血膽固醇升高。

用量：10mgqd

依折麥布聯(lián)合中低強(qiáng)度他汀可同時(shí)抑制膽固醇的吸收和合成，兩種機(jī)制互補(bǔ)協(xié)同增效，降LDL-C幅度即達(dá)50%以上，為臨床強(qiáng)化降脂治療提供了新選擇;并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當(dāng)。

六、抗氧化劑

普羅布考:降低膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，加強(qiáng)HDL-C的逆轉(zhuǎn)運(yùn)?？怪|(zhì)過氧化，可抑制致炎因子、致動脈粥樣硬化因子基因表達(dá)和自由基介導(dǎo)的炎癥，改善內(nèi)皮舒張功能，從而抑制泡沫細(xì)胞和動脈粥樣硬化斑塊的形成、消退或減小動脈粥樣硬化斑塊。

不良反應(yīng)：最常見胃腸道不適，腹瀉的發(fā)生率大約為10%，還有脹氣、腹痛、惡心和嘔吐；少見：頭痛、頭暈、感覺異常、失眠、耳鳴、皮疹、皮膚瘙癢、血管神經(jīng)水腫、過敏；罕見：Q-T間期延長、室性心動過速、血小板減少等。

藥物相互作用：與可導(dǎo)致心律失常的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥、Ⅰ類及Ⅲ類抗心律失常藥和吩噻嗪類藥物合用時(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加；加強(qiáng)香豆素類藥物的抗凝血作用；加強(qiáng)降糖藥的作用；與環(huán)孢素合用時(shí)降低環(huán)孢素的血藥濃度。

注意：降脂藥物治療需要個(gè)體化,治療期間必須監(jiān)測安全性。依據(jù)患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量。在藥物治療時(shí)須監(jiān)測不良反應(yīng),主要是定期檢測肝功能和血CK。如肝酶(AST/ALT)超過3倍正常上限值,應(yīng)停藥，停藥后每周復(fù)查肝功能直至恢復(fù)正常。在用藥過程中詢問病人有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發(fā)熱等癥狀,血CK升高超過5倍正常上限值應(yīng)停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶的急性或嚴(yán)重情況,如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等,應(yīng)暫停藥。

如何選擇用藥

1）高膽膽固醇患者

TC：5.7-9.1mmol/L，可選小劑量他汀類藥物，也可選煙酸、貝特類;

TC：9.1mmol/L、難治性高膽固醇血癥(如雜合子家族性高膽固醇血癥及繼發(fā)于腎病綜合征的嚴(yán)重高膽固醇血癥)，應(yīng)選膽酸整合劑、他汀類藥物或這兩類藥聯(lián)用;

純合子家族性高膽固醇血癥首選普羅布考;

非繼發(fā)于糖尿病者，也可用煙酸或煙酸與膽酸整合劑聯(lián)用。

2）高甘油三脂血癥

根據(jù)甘油三脂水平，選擇吉非貝齊、非諾貝特、阿昔莫司、苯扎貝特、煙酸或海魚油制劑服用;

伴血凝增高傾向、不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動脈支架植入術(shù)后的高甘油三脂血癥患者，選擇貝特類，因其同時(shí)具有減低血中纖維蛋白原含量及增強(qiáng)機(jī)體抗凝血作用;

繼發(fā)于糖尿病的高甘油三脂血癥患者，可選用抗氧化劑阿昔莫司、貝特類。

3）混合型高血脂患者

選用對膽固醇與甘油三脂都有作用，并應(yīng)針對不同的病情選用與之相應(yīng)的藥物。

膽固醇增高為主的患者，貝特類藥物，還可選用煙酸、及抗氧化劑阿昔莫司等；

甘油三酣增高為主的患者，可按增高程度，病情較輕者用煙酸類，病情較重者用他汀類。繼發(fā)于糖尿病的混合型高血脂患者以TG水平升高為主多見，選兼有降低空腹血糖的阿昔莫司和苯扎貝特等藥物；

難治的嚴(yán)重高膽固醇血癥或以膽固醇增高為主的混合型高血脂患者，可合用膽酸螯合劑與煙酸，或合用膽酸螯合劑與他汀類。