GPCR，中文名稱“G蛋白偶聯(lián)受體”，是人體中最大的膜蛋白家族，大約有800多個家族成員，現(xiàn)階段可成藥的靶點約370個，是人體內(nèi)最大的成藥家族蛋白，涉及的疾病主要包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥、炎癥等。

《NatureReviewsDrugDiscovery》2017年10月在線刊登的一篇文章數(shù)據(jù)顯示：FDA共批準以GPCR為靶點的藥物475種，占所有批準藥物的34%。針對GPCR蛋白的候選藥物在I、II、III期的成功率依次為78%、39%、29%，成功率略高于針對其他靶點開發(fā)的藥物[1]。

不過在這些被FDA批準的靶向GPCR家族蛋白的藥物中，幾乎都是小分子化藥和低分子量多肽類藥物。GPCR抗體藥物難道是被醫(yī)藥界遺忘的瑰寶嗎？

顯然沒有！今年，F(xiàn)DA已先后批準了3款GPCR家族蛋白的抗體藥上市，分別是安進/諾華開發(fā)的單抗新藥Aimovig(erenumab)，以色列制藥巨頭梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）以及禮來的Emgality（galcanezumab-gnlm），這3款藥物針對的適應(yīng)癥皆為偏頭痛，靶點亦皆為GPCR家族蛋白的靶向降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）。

這些單抗藥物的獲批不僅填補了美國市場GPCR抗體藥物的空白，為患者提供了更多的治療選擇，甚至被樂觀人士分析銷售額峰值可突破百億美元。

《NatureReviewsDrugDiscovery》去年7月在線刊登的一篇文章展示過GPCR抗體的開發(fā)前景和市場機會。記者從這篇綜述中發(fā)現(xiàn)了一家中國生物創(chuàng)新藥企業(yè)的名字——鴻運華寧（GmaxBiopharm）[2]。

緣起

2010年，景書謙博士杭州成立了鴻運華寧，如今已經(jīng)專注于GPCR家族蛋白靶點抗體藥物開發(fā)八余年。在此之前，景書謙曾在安進從事新藥發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)14年有余。

2008年，景書謙從眾多已經(jīng)上市的單抗藥物中窺到了一個機會。他發(fā)現(xiàn)，已上市的抗體藥多是針對EGFR、HER2、VEGFR等細胞膜表面的靶點。GPCR家族蛋白靶點雖然成藥率較高，但由于GPCR蛋白的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，導(dǎo)致彼時獲批的該靶點藥物全是小分子或多肽類藥物。

景書謙隱約感到這是一個填補空白的歷史機遇。他首先想到了曾經(jīng)在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的學(xué)弟張成，后者在GPCR的藥物開發(fā)上積累了10余年的經(jīng)驗。2010年的夏天，景書謙把張成博士約出來聊天，說出了自己即將回國創(chuàng)業(yè)的想法，并邀請他一起參加。2011年年底，張成說服了家人，不遠萬里只身來到杭州，加入景書謙的創(chuàng)業(yè)團隊。

與張成不同，自稱“土鱉”的郭勇則是舉家從成都東遷杭州。郭勇曾經(jīng)在華神集團、康弘藥業(yè)從事創(chuàng)新藥研發(fā)及管理工作，眾所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘藥業(yè)作為核心研發(fā)人員全程參與近10年的項目，目前則擔(dān)任公司副總裁，負責(zé)產(chǎn)品的海內(nèi)外注冊及臨床試驗和產(chǎn)品開發(fā)項目管理工作。

鴻運華寧的藥學(xué)副總裁范克索博士則是在2015年的一次學(xué)術(shù)研討會上被公司的研發(fā)策略所吸引，遂于當年8月份加入公司，主要負責(zé)篩選更多高表達細胞株以及CMC方面的工作。此前他曾在健贊、羅氏、Waters、BMS、美國國立衛(wèi)生研究院等知名藥企和機構(gòu)工作了超過15年，回國后一直在友芝友從事雙抗藥物研究開發(fā)，熟悉生物藥品的質(zhì)量分析、工藝開發(fā)和臨床申報。

記者獲悉，鴻運華寧現(xiàn)有75名員工，博士及海歸人才近30名。就在5月初，曾先后擔(dān)任中美冠科首席財務(wù)官、首席運營官職務(wù)的朱秉先生也加入了鴻運華寧。

策略

2011-2015年間，基于GPCR家族蛋白靶點開發(fā)藥物的銷售收入總額接近9000億美元。比較有代表性的重磅炸彈藥物包括高血壓藥物纈沙坦（AT1R）、多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（S1PR），糖尿病藥物利拉魯肽（GLP-1R）等。

景書謙從創(chuàng)業(yè)開始就將靶點鎖定在作用機理成熟且成藥率較高的GPCR家族蛋白上面。而作為首席科學(xué)家的張成，其主要任務(wù)就是挖掘出適合制備成單克隆抗體的GPCR家族蛋白靶點。

熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR擁有7個跨膜區(qū)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析很難進行，而且天然表達率極低，想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原極其困難，而抗原又是激發(fā)動物獲得免疫產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì)。因此，早期的抗體篩選過程非常困難。

景書謙和張成用了差不多3年的時間，攻克了GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題，建立了一個可以高效篩選制備GPCR抗體候選藥物的技術(shù)平臺，并在370多個GPCR可成藥靶點當中，首先選擇了GLP-1R和內(nèi)皮素受體ETa這兩個兼具成藥前景和市場前景的靶點確定為初期開發(fā)方向，最后成功獲得候選抗體分子。

在確定靶點后，又經(jīng)過了2年多的工藝改進和優(yōu)化，鴻運華寧篩選到了能制備出2~3g/L表達量的細胞株。期間，郭勇和范克索的先后加入高效推動了鴻運華寧基于這兩個靶點開發(fā)的候選分子的藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動學(xué)及毒理學(xué)等研究工作的有序開展，為臨床試驗的申報和開展準備了充分的前期數(shù)據(jù)。

郭勇自2015年2月加入鴻運華寧開始，就緊鑼密鼓地籌備臨床試驗的申報工作。2016年4月，鴻運華寧GMA102的第一項臨床試驗就已經(jīng)在澳大利亞啟動，前后歷時僅14個月。如今，該候選分子在澳大利亞已經(jīng)進入Ⅱ期，在與艾塞那肽和度拉魯肽的頭對頭試驗中顯示出了更好的降糖和減重的效果，心血管獲益效果也得到了證明。

2018年8月，GMA102獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的針對2型糖尿病適應(yīng)癥的臨床試驗批件（見：全球首個超長效GLP-1抗體激動劑在中國獲批臨床）。

鴻運華寧的另一款GPCR抗體候選藥物是靶向ETa靶點的GMA301，首選適應(yīng)癥是肺動脈高壓，于2017年1月獲得美國FDA的孤兒藥資格認定（見：這13個國產(chǎn)新藥，獲得了FDA孤兒藥資格認定），如今已經(jīng)在澳大利亞完成Ⅰ期臨床試驗（鴻運華寧Ⅰ期臨床在研新藥GMA301在肺動脈高壓食蟹猴動物模型中療效顯著），鴻運華寧也已經(jīng)在中美兩國同步遞交國際多中心臨床試驗申請。景書謙表示，GMA301有望在2021-2022年獲得藥品生產(chǎn)批件進入全球市場銷售。

格局

德勤最新的數(shù)據(jù)顯示，一個新藥的平均開發(fā)周期為14年。鴻運華寧用八年的時間，建立了擁有10多個候選項目的研發(fā)管線，其中2款藥物進入了注冊性臨床試驗階段。此外，它還開發(fā)了GPCR和Bibody兩大平臺，后者是一種不止于“雙頭抗體”的模塊化平臺，可以實現(xiàn)一個藥物分子同時對兩個信號通路進行調(diào)控。景書謙透露，公司未來3到5年的申報項目將大部分出自此平臺。

采訪的最后，景書謙坦言，“上世紀80年代我國生物技術(shù)發(fā)展比較落后，即便今天讓世界公認的國產(chǎn)生物藥依舊鳳毛麟角。如今很多進口藥雖然是華人在外企做出來的，但在沒有行政干預(yù)的情況下，國人往往需要付出更高的用藥成本。”在此愿鴻運華寧團隊的兩個GPCR抗體新藥早日上市，造福患者。