他汀類藥物的類效應(yīng)，這些清楚嗎？

他汀類藥物(簡稱他汀)為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可降低血清、肝臟、主動脈中的TC、VLDL-C、LDL-C水平，具有降血脂、保護血管內(nèi)皮細胞、延緩斑塊進展、穩(wěn)定粥樣斑塊和抗炎等作用。臨床常用他汀包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀。

一．新發(fā)糖尿病的類效應(yīng)

他汀可引起胰島素分泌減少，并增加外周胰島素抵抗，可誘導(dǎo)肌肉疲勞和降低肌肉能量而使能量消耗減少，進而長期服用他汀有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險，主要表現(xiàn)為空腹血糖及糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病及原有糖尿病血糖水平控制不佳。他汀都有這種風(fēng)險，親水性他汀和親脂性他汀在新發(fā)糖尿病上并無差異，為他汀的類效應(yīng)，其與大劑量他汀的使用、年齡、性別、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如體質(zhì)指數(shù)(BMI)>30kg/m2、新發(fā)糖尿病或糖耐量異常及合并有高血壓密切相關(guān)。

他汀對心血管疾病的總體益處與新發(fā)糖尿病風(fēng)險之比是9:1，即他汀對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病的風(fēng)險。

處理策略：若他汀對血糖產(chǎn)生的不利效應(yīng)相對較小(平均增加0.3%或更少)，可調(diào)整他汀的治療方案；若在他汀治療過程中確診為糖尿病，應(yīng)減輕體重、合理飲食，必要時服用降糖藥。

二．蛋白尿的類效應(yīng)

他汀可能會通過抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用而致蛋白尿的發(fā)生，所有他汀均可能引起蛋白尿，是一種類效應(yīng)。但，此種蛋白尿為一過性，隨著服藥時間的延長，蛋白尿可消失，也不會對腎功能造成損害。

三．肌病的類效應(yīng)

他汀可引起肌細胞線粒體內(nèi)的輔酶Q10缺乏而致細胞代謝紊亂，影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活及使硒蛋白合成減少，進而致肌毒性的發(fā)生。

他汀相關(guān)性肌病的主要臨床表現(xiàn)為肌痛或四肢無力，伴肌酸激酶水平升高超過10倍ULN（正常值上限），也出現(xiàn)發(fā)熱和全身不適，嚴(yán)重可致橫紋肌溶解和急性腎衰竭。他汀誘導(dǎo)的肌病多見于高劑量他汀、老年、女性、合并多種疾?。ㄈ缣悄虿　⒙愿文I功能不全）、身體衰弱、合并用藥（如免疫抑制劑、貝特類藥物）、特殊狀態(tài)（如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強體力勞動）、特殊人群（如甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史等）、遺傳因素等。

所有他汀均有肌病風(fēng)險，是一種類效應(yīng)。但，不同他汀致肌損傷風(fēng)險不同，如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀致肌損傷風(fēng)險較小，洛伐他汀、辛伐他汀致肌損傷風(fēng)險較大。

處理策略：選用誘發(fā)肌病可能性相對較小的他??；調(diào)整他汀劑量；間斷給藥如隔日用藥，可選血漿半衰期相對較長的如瑞舒伐他汀和阿托伐他?。宦?lián)合依折麥布等。

四．認知的類效應(yīng)

膽固醇在大腦的形成和功能的發(fā)揮中至關(guān)重要，降低膽固醇水平可能會引發(fā)精神和神經(jīng)癥狀，如嚴(yán)重的易激惹、攻擊行為、自殺沖動、認知功能障礙、記憶喪失、完全健忘、多動神經(jīng)癥及勃起功能障礙等。但，使用他汀的心血管疾病獲益遠遠大于認知功能障礙副作用的風(fēng)險。

處理策略：若在他汀治療過程中出現(xiàn)上述癥狀，需考慮可能與服用他汀有關(guān)，必要時停藥觀察。

五．肝損害的類效應(yīng)

他汀致肝酶水平升高可能與引起肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變而致肝酶的滲漏、肝細胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)、合并脂肪肝、同時使用可能致肝酶水平升高藥物及大量飲酒等有關(guān)。所有他汀類藥物均可引發(fā)肝酶水平升高，是一種類效應(yīng)，且呈劑量依賴性。性別、年齡、他汀劑量或親脂性和聯(lián)合用藥是他汀引起轉(zhuǎn)氨酶水平升高的主要原因，各種他汀之間的肝臟不良反應(yīng)并無明顯差異。絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶水平升高低于3倍ULN，僅1-3%轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過3倍ULN。

處理策略：

①他汀治療開始前檢測肝酶，看有無禁忌癥；治療開始后4-8周復(fù)查肝功能，3-6個月未達標(biāo)者應(yīng)調(diào)整他汀劑量或種類，達標(biāo)后每6-12個月復(fù)查1次。

②轉(zhuǎn)氨酶升高低于3倍ULN（正常值上限），可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進行觀察，部分轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。

③轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍ULN及合并總膽紅素升高者，應(yīng)暫停給藥，并每周復(fù)查肝功能直至恢復(fù)正常。

注：美國推薦只在服用他汀前檢測肝酶，用藥后無需常規(guī)監(jiān)測。中國慢性乙型肝炎較多，仍推薦用藥后常規(guī)定期監(jiān)測肝功能。