前段時(shí)間，美國(guó)國(guó)會(huì)宣布將國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）在阿爾茨海默病方面的科研預(yù)算提高三倍，總額達(dá)到19億美元，占比達(dá)到NIH總預(yù)算的5%，希冀充足的科研資金能夠吸引到更多的研究者進(jìn)行AD相關(guān)研究。像這樣的大手筆之前只在面對(duì)癌癥和艾滋病時(shí)出現(xiàn)過(guò)。[1]

與此相對(duì)的是，AD的形勢(shì)的確已經(jīng)火燒眉毛。目前，AD已經(jīng)成為美國(guó)第六大死因，預(yù)計(jì)到2050年全美將有1400萬(wàn)人患病，如此龐大患者群體的治療費(fèi)用和其他社會(huì)負(fù)擔(dān)將是無(wú)法想象的天文數(shù)字。

然而諸多科學(xué)家卻對(duì)國(guó)會(huì)的決定抱著相當(dāng)?shù)挠^(guān)望態(tài)度，畢竟此坑太深，各大頂尖藥企在AD上吃的虧，已經(jīng)足夠讓所有人都在進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域之前一想再想了。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的新研究[2]，又給AD的新藥研發(fā)蒙上了一層陰影。美國(guó)西北大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠中敲除β淀粉樣蛋白相關(guān)的酶BACE1，雖然不會(huì)帶來(lái)神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)缺陷，但是海馬體苔蘚纖維束卻受到了明顯的影響，長(zhǎng)度縮短了近30%！

考慮到這部分大腦區(qū)域與記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能密切相關(guān)，這或許意味著使用BACE1抑制劑治療或預(yù)防阿爾茨海默病，很可能會(huì)帶來(lái)導(dǎo)致海馬缺陷的副作用！部分臨床試驗(yàn)的結(jié)果也暗示這個(gè)猜測(cè)的真實(shí)性。

阿爾茨海默病最主要的病理特征就是β-淀粉樣蛋白沉淀形成的老年斑，科學(xué)家在如何阻止以及逆轉(zhuǎn)β-淀粉樣蛋白上想盡了辦法。β-淀粉樣蛋白來(lái)自淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的水解，這個(gè)過(guò)程需要兩類(lèi)重要的酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，這兩種酶也就成了各大藥企爭(zhēng)相研究的熱門(mén)治療靶點(diǎn)。

不過(guò)一個(gè)不好的消息是，γ-分泌酶抑制劑似乎已經(jīng)提前退出賽道了。

多家企業(yè)開(kāi)發(fā)的γ-分泌酶抑制劑，不僅未能減緩輕至中度AD患者的疾病進(jìn)展，實(shí)際上反而令患者的認(rèn)知功能更加惡化了，還伴有明顯的精神、胃腸道、免疫以及其他方面的副作用[3,4]?？茖W(xué)家認(rèn)為，這是因?yàn)?gamma;-分泌酶底物不僅有APP一個(gè)，大劑量抑制劑的使用同時(shí)也影響了其他生理功能必須的通路。

這讓科學(xué)家們面對(duì)β-分泌酶，也就是β位點(diǎn)APP切割酶1（BACE1），也必須多提個(gè)小心了，因?yàn)锽ACE1也同樣的具有多種底物，BACE1抑制劑的安全性并沒(méi)有萬(wàn)全保障。

科學(xué)家的擔(dān)心不無(wú)道理，敲除了BACE1基因的小鼠表現(xiàn)出了多種異常的生理狀況，比如出生即體型較小，壽命也不長(zhǎng)[5]，神經(jīng)元髓鞘形成減少[6,7]，自發(fā)性癲癇和異常腦電圖[8,9]，記憶功能缺陷[10,11]，軸突生長(zhǎng)異常[12-15]以及其他的異常表型。

不過(guò)由于從小鼠還在媽媽肚子里的時(shí)候敲除就開(kāi)始了，科學(xué)家暫時(shí)還不能確認(rèn)這些問(wèn)題是單純因?yàn)槿鄙貰ACE1，還是發(fā)育過(guò)程中存在發(fā)育缺陷，這對(duì)評(píng)估患者使用BACE1抑制劑治療的安全性是很模糊的。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，西北大學(xué)的研究者們制作了兩種不同的小鼠模型，一種在出生后不久即失去BACE1表達(dá)，這種缺失僅限于小鼠的前腦，從檢測(cè)結(jié)果來(lái)看小腦和腦干仍舊存在BACE1的表達(dá)；另一種小鼠則在出生三個(gè)月成年之后，受他莫昔芬誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)全身敲除BACE1，由于他莫昔芬的滲透性不一致，小鼠皮質(zhì)和海馬中基本喪失了BACE1表達(dá)，不過(guò)皮質(zhì)下區(qū)域和嗅球還存在一些BACE1。

如此生長(zhǎng)六個(gè)月之后，研究者們對(duì)小鼠進(jìn)行了一次“體檢”。

這兩種小鼠，特別是成年后才失去BACE1的小鼠，居然并沒(méi)有像BACE1敲除小鼠那樣百病纏身。

先說(shuō)那些只有前腦敲除了BACE1的小鼠，它們出生后就失去了BACE1，但是它們的壽命并未受到影響，癲癇發(fā)作和神經(jīng)脫鞘都明顯少于從胚胎就敲除了BACE1的小鼠。認(rèn)知功能測(cè)試也顯示，這些小鼠學(xué)習(xí)速度稍微慢了一些，但是記憶能力毫無(wú)損失。

那些成年后才失去BACE1的小鼠就更加正常了，它們都沒(méi)出現(xiàn)癲癇和神經(jīng)脫鞘，學(xué)習(xí)和記憶能力也全部正常。比較意外的是這些小鼠比正常小鼠反而胖了一些，研究者也并不知道為什么。

由此我們或許能夠得出結(jié)論了，那些異常的表型，應(yīng)該是由于BACE1缺失導(dǎo)致的發(fā)育不良造成的。

當(dāng)進(jìn)一步進(jìn)行解剖學(xué)檢查，研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠大腦中還是發(fā)生了變化，敲除了BACE1的小鼠大腦海馬中苔蘚纖維的軸突明顯不太一樣了。

正常情況下，這些神經(jīng)元將沿著海馬的各層結(jié)構(gòu)向外延伸，與其他腦區(qū)神經(jīng)元形成新的突觸，但是成年后敲除BACE1的小鼠苔蘚纖維長(zhǎng)度明顯縮短了，神經(jīng)元的連接方式也產(chǎn)生了混亂。這種變短的神經(jīng)束大約占了30%，這也和缺失BACE1小鼠的表現(xiàn)是一致的。

在此前的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)BACE1的底物之一，CHL1的敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠的海馬和嗅球中軸突生長(zhǎng)的障礙[13]，這也和這次研究觀(guān)察到的數(shù)據(jù)一致，說(shuō)明CHL1可能在軸突的定位引導(dǎo)上有關(guān)鍵的作用。

雖然這個(gè)變化并沒(méi)有帶來(lái)實(shí)質(zhì)上認(rèn)知功能的變化，但是研究者認(rèn)為這不能排除研究方法不夠敏感的問(wèn)題。而且考慮到人腦的神經(jīng)元交互更加復(fù)雜[16]，研究者認(rèn)為抑制BACE1功能對(duì)人造成的影響或許會(huì)更大。

值得一說(shuō)的是，有科學(xué)家指出，三期EPOCH試驗(yàn)中失敗的BACE1抑制劑verubecestat，接受了治療的患者海馬體積確實(shí)略有縮小了，這或許意味著B(niǎo)ACE1抑制劑的副作用問(wèn)題在臨床上真的不能忽視，后期的臨床試驗(yàn)或許需要把海馬體積作為補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)之一。

本項(xiàng)研究的通訊作者RobertVassar也指出，很多BACE1抑制劑臨床試驗(yàn)中，藥物的用量影響已接近研究的水平，對(duì)BACE1的抑制接近90%[17-20]，臨床研究必須考慮到這一點(diǎn)，并降低藥量。

這個(gè)觀(guān)點(diǎn)得到了約翰霍普金斯大學(xué)PhilipWong教授的認(rèn)同，他建議對(duì)BACE1功能的抑制不能超過(guò)50%，以保證神經(jīng)元的正常功能。

當(dāng)然，BACE1抑制劑的安全性還需要更多實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證，它的治療效果驗(yàn)證則又需要更多的投入。希望能有更多科學(xué)家不畏艱險(xiǎn)投身“天坑”，讓我們有生之年能見(jiàn)到AD被攻克的一天。