正當(dāng)免疫治療的捷報(bào)不停傳來，人們?cè)跒檫@一劃時(shí)代的抗癌療法歡欣鼓舞時(shí)，一朵烏云突兀地出現(xiàn)在晴朗而明亮的天空之中。

近日，來自MSKCC（紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心）的Matthew博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在接受PD-(L)1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌的患者中，本來用于緩解患者并發(fā)癥的糖皮質(zhì)激素，卻明顯降低了治療的效果，使一個(gè)研究隊(duì)列中患者的總生存期從12.1個(gè)月降到了5.4個(gè)月！

這項(xiàng)研究發(fā)表在最新一期的國際腫瘤權(quán)威期刊JournalofClinicalOncology上[1]。

有計(jì)劃進(jìn)行免疫治療的患者要注意了,在面對(duì)癌癥的并發(fā)癥時(shí)，須更加謹(jǐn)慎地使用糖皮質(zhì)激素。文章同時(shí)也給出了使用糖皮質(zhì)激素的建議，畢竟這個(gè)藥有時(shí)候又不得不用。

糖皮質(zhì)激素被廣泛用于治療非小細(xì)胞肺癌患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，包括疲勞、呼吸困難、食欲下降以及有癥狀的腦轉(zhuǎn)移等[2,3,4,5,6]。不過，考慮到糖皮質(zhì)激素的免疫抑制屬性，尤其是其對(duì)T細(xì)胞的潛在影響[7]，暗示其可能會(huì)降低免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的效果。

而目前，PD-(L)1抑制劑又是晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法[8,9,10]。因此之前使用過糖皮質(zhì)激素的患者不被建議進(jìn)行ICB治療。但是糖皮質(zhì)激素對(duì)于ICB療效的影響到底如何，還需要實(shí)實(shí)在在的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

于是Matthew博士的團(tuán)隊(duì)，對(duì)糖皮質(zhì)激素是否會(huì)影響ICB療法進(jìn)行系統(tǒng)性地調(diào)查。

他們選取了兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列進(jìn)行回顧性研究。這兩個(gè)隊(duì)列分別是MSKCC隊(duì)列和GRCC（古斯塔夫?魯西癌癥中心）隊(duì)列，其中MSKCC隊(duì)列包括455人，GRCC隊(duì)列包括185人。

這些人都是晚期非小細(xì)胞肺癌患者，且都進(jìn)行過單一PD-(L)1抑制劑的治療，并有臨床和藥物使用記錄。其中，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用的記錄，是在PD-(L)1抑制劑治療開始前的30天內(nèi)。

一對(duì)比數(shù)據(jù)，研究者們就發(fā)現(xiàn)了蹊蹺，使用過和未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，對(duì)免疫療法的響應(yīng)率截然不同。

在MSKCC隊(duì)列中，使用過糖皮質(zhì)激素（>=10mg）的患者對(duì)免疫治療的總體響應(yīng)率是6%，而未使用糖皮質(zhì)激素（少于10mg也被認(rèn)為是未使用，這個(gè)使用量在人體正常范圍內(nèi)，不會(huì)對(duì)臨床有影響）患者的總體響應(yīng)率是19%，差別非常明顯，如下圖所示?？磥恚瞧べ|(zhì)激素會(huì)減弱PD-(L)1抑制劑的效果不是空穴來風(fēng)。

隨后，研究人員繼續(xù)深挖了糖皮質(zhì)激素對(duì)治療效果的影響。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素的患者中，總生存期的中位值是5.4個(gè)月，而未糖皮質(zhì)激素（<10mg）患者的總生存期的中位值是12.1個(gè)月，如圖所示。同時(shí)，無進(jìn)展生存期也從2.6個(gè)月降到了1.7個(gè)月。

在GRCC隊(duì)列中，結(jié)果也類似。糖皮質(zhì)激素對(duì)PD-(L)1抑制劑治療效果的削弱非常明顯！

為了坐實(shí)糖皮質(zhì)激素的“罪名”，研究者又排除其他因素的干擾，比如腦轉(zhuǎn)移史，年齡，性別，吸煙史，組織學(xué)情況等。

根據(jù)這些因素進(jìn)行調(diào)整，劃分亞組，發(fā)現(xiàn)在每一個(gè)亞組中，使用過糖皮質(zhì)激素的患者，總生存期和無進(jìn)展生存期都有下降。由此可見，糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)PD-(L)1抑制劑療效的負(fù)面影響是毋庸置疑的。

那到底什么時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素對(duì)治療效果影響最大呢？研究者們發(fā)現(xiàn)，在PD-（L）1抑制劑治療的前30天內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素的患者，免疫治療效果最好；在治療前的1-30天內(nèi)使用過的患者，療效相對(duì)就差一些；而在起始治療時(shí)還在使用糖皮質(zhì)激素的患者，療效最差。

這表明，在越接近PD-（L）1抑制劑治療時(shí)使用糖皮質(zhì)激素，療效越差。

這確實(shí)是一個(gè)不幸的消息。一直以來，很多疾病，尤其是自身免疫系統(tǒng)疾病，都需要用到糖皮質(zhì)激素。而且，糖皮質(zhì)激素也是治療癌癥眾多并發(fā)癥的重要手段。特別地，糖皮質(zhì)激素需要被用來控制腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，以及改善病人的疲勞，呼吸困難以及厭食等癥狀。

但是很遺憾，現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素被證實(shí)會(huì)明顯減弱ICB的效果，令患者陷入兩難之境。究其原因，治療前使用糖皮質(zhì)激素，可能會(huì)阻礙CD8陽性細(xì)胞的增殖，而CD8陽性細(xì)胞對(duì)PD-(L)1抑制劑的響應(yīng)來說是必需的[11]。

有鑒于此，有計(jì)劃進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的患者，可能要更加謹(jǐn)慎的對(duì)待癌癥的并發(fā)癥，或許可以嘗試選擇其他藥物來處理這些癥狀，或者使用非藥物手段。

但是，面對(duì)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，糖皮質(zhì)激素的使用又是不可避免的，那么可以在進(jìn)行免疫治療前，逐步減少糖皮質(zhì)激素使用量，以使免疫療法的獲益達(dá)到最大。

此外，有研究表明，當(dāng)ICB與化療聯(lián)合使用時(shí)，即使使用過糖皮質(zhì)激素，療效不會(huì)受明顯影響[12]。所以當(dāng)在糖皮質(zhì)激素不得不用時(shí)，短暫地將其與ICB及化療聯(lián)合使用，或許是一個(gè)不錯(cuò)地選擇。

不過令人欣慰的是，在進(jìn)行ICB治療過程中，使用糖皮質(zhì)激素處理免疫治療的副作用，似乎不會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面效果[13]。因此，使用糖皮質(zhì)激素治療ICB引起的3級(jí)和4級(jí)的毒副反應(yīng)時(shí)，沒有必要擔(dān)心。

當(dāng)然，還是希望科學(xué)家們能加快加深對(duì)癌癥治療的研究，優(yōu)化現(xiàn)有的療法，以造福于廣大患者。