值得關(guān)注的新型靶點(diǎn)機(jī)制

CGRP受體拮抗劑

偏頭痛發(fā)作始于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能涉及背側(cè)腦橋、下丘腦和丘腦的區(qū)域。一種學(xué)說認(rèn)為三叉神經(jīng)節(jié)被激活觸發(fā)刺激三叉神經(jīng)血管通路的傳入物向脊髓投射并傳遞頭痛感至中樞神經(jīng)是頭痛的病程。這些傳入物終止于三叉神經(jīng)脊束核血腦屏障背側(cè)和脊柱角C1和C2背側(cè)，然后由二級神經(jīng)元通過上行疼痛通路投射疼痛信號至丘腦和皮質(zhì)區(qū)域，從而感知頭痛。三叉神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）回路的持續(xù)激活使三叉神經(jīng)節(jié)作為偏頭痛歷程中的放大器。因而阻塞三叉神經(jīng)節(jié)中的CGRP信號將是治療/預(yù)防偏頭痛的途徑之一。多項(xiàng)研究證實(shí)了CGRP在急性偏頭痛發(fā)作期間增加有顯著增加。

CGRP是Amara和Rosenfold等在1982年發(fā)現(xiàn)的含有37個(gè)氨基酸殘基的多肽，有α和β兩種類型，分別由CALCA及CALCB兩個(gè)基因編碼。它廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，特別是感覺神經(jīng)元的胞體和末梢，是目前最為強(qiáng)大的內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)。CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，功能性受體由7個(gè)跨膜蛋白復(fù)合體（降鈣素受體樣受體，CALCRL），1個(gè)跨膜蛋白受體活性修飾蛋白（受體活性修飾蛋白1，RAMP1）,1個(gè)胞內(nèi)蛋白（受體組分蛋白，RCP）及一個(gè)Gs蛋白α亞基（Gαs）組成。靶向CGRP的治療，如抗CGRP抗體，抗CGRP受體抗體和小分子CGRP受體拮抗劑Gepants均可進(jìn)入無障礙三叉神經(jīng)神經(jīng)節(jié)發(fā)揮治療作用。

圖6：CGRP運(yùn)輸及CGRP相關(guān)偏頭痛治療的活性位點(diǎn)。a：人源α型CGRP的氨基酸組成結(jié)構(gòu)。b:CGRP受體復(fù)合物。c:在含有CGRP的三叉神經(jīng)靜脈曲張支配的腦血管平滑肌細(xì)胞中CGRP相關(guān)偏頭痛治療的靶點(diǎn)。

CGRP受體是近年來偏頭痛藥物研發(fā)的明星靶點(diǎn)。2018年5月，安進(jìn)和諾華合作開發(fā)的Aimovig(Erenumab)——抗CGRP受體人源單抗，被FDA批準(zhǔn)用于成人偏頭痛的預(yù)防治療。隨后該藥在歐盟也獲得批準(zhǔn)。這是研發(fā)管線中唯一靶向CGRP受體的藥物。Cortellis數(shù)據(jù)預(yù)測其2022年全球銷售額將超過10億美元。

緊隨其后的是梯瓦制藥的Fremanezumab和禮來的Galcanezumab，均為靶向CGRP的人源化抗體，二者都于2017年10月向FDA提交了針對預(yù)防偏頭痛的上市申請，基于其快速通道認(rèn)定預(yù)計(jì)今年也會(huì)有審批消息傳出。Cortellis數(shù)據(jù)預(yù)測這兩個(gè)藥物2022年全球銷售額分別為9.6億和6.5億美元。與Erenumab不同的是，這兩種藥物基于其積極的針對發(fā)作性叢集性頭痛的臨床試驗(yàn)結(jié)果，或可被擴(kuò)展用于叢集性頭痛的治療。

除此之外，Alder生物制藥公司的Eptinezumab作為季度給藥的抗CGRP抗體已發(fā)布兩項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，達(dá)主要和次要臨床終點(diǎn)，另一項(xiàng)針對慢性偏頭痛患者治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?？诜》肿覥GRP受體拮抗劑有3個(gè)已處于臨床試驗(yàn)中，BioHaven的Rimegepant和艾爾建（Allergan）的Ubrogepant、Atogepant已處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，其中Rimegepant和Ubrogepant預(yù)計(jì)將在2019年針對偏頭痛治療向FDA提交NDA。目前針對偏頭痛、疼痛的研發(fā)管線上還無臨床Ⅰ、Ⅱ期CGRP受體拮抗劑藥物，有7個(gè)該類藥物處于臨床前研發(fā)階段（表3）。

NGF（神經(jīng)生長因子）抑制劑

神經(jīng)生長因子（NGF）對神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育具有十分重要的作用，為神經(jīng)元增殖、分化和存活以及功能維持所必需，并能促進(jìn)神經(jīng)損傷后的修復(fù)和再生。NGF也有疼痛信號傳遞功能，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TrkA可以終止疼痛信號。大量的動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)表明，NGF水平在創(chuàng)傷、炎癥和慢性疼痛中都有所升高。阻斷NGF—TrkA信號可顯著抑制疼痛，并且不會(huì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響。NGF抗體是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美但無成癮風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥，但可能存在增加膝蓋損傷的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無此機(jī)制產(chǎn)品上市。

據(jù)ClarivateAnalyticsCortellis數(shù)據(jù)，目前在研的NGF抑制劑，均為NGF抗體，有兩個(gè)已進(jìn)展到臨床Ⅲ期，分別為再生元的Fasinumab和輝瑞、禮來共同研發(fā)的Tanezumab。處于臨床Ⅱ期、臨床Ⅰ期和臨床前研究的藥物分別有1個(gè)。

Tanezumab為人源化抗NGF單克隆抗體，由后來被輝瑞收購的RinatNeuroscience公司原研。2010年，盡管Tanezumab在慢性腰痛和疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床治療中展示了顯著療效，但一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷，F(xiàn)DA叫停了所有抗NGF抗體的臨床試驗(yàn)。在重新審查安全數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA又全面開放了該類藥物的臨床試驗(yàn)。2013年底，Tranezumab又因?yàn)樵谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)可能對交感神經(jīng)元損傷的副作用而被再次暫停。后來證實(shí)Tanezumab對交感神經(jīng)元的影響是可逆的，2015年輝瑞和禮來再次對Tanezumab用于骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療發(fā)起了臨床Ⅲ期試驗(yàn)。2018年7月，公司公布了該項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)的頂線結(jié)果，這項(xiàng)涵蓋698名患者為期16周的研究達(dá)到了三項(xiàng)聯(lián)合主要終點(diǎn)，并且沒有觀察到骨關(guān)節(jié)壞死的案例，治療組中快速進(jìn)行性骨性關(guān)節(jié)炎比例也小于1.5%（安慰劑中未出現(xiàn)），在安全性上較2010年和2013年數(shù)據(jù)有了顯著改善。今年12月，該藥針對慢性腰痛和癌痛的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)公布。Cortellis預(yù)期其2022年銷售額將近8億美元。

NGF抗體的安全性問題使該機(jī)制藥物的開發(fā)充滿不確定性，今年5月份，再生元停止了Fasinumab用于骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療的高劑量組的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，低劑量組將繼續(xù)進(jìn)行。但疼痛領(lǐng)域尤其是慢性疼痛存在巨大的市場空間，不少企業(yè)對NGF抑制劑這一風(fēng)險(xiǎn)與收益并存的藥物研發(fā)方向懷有期冀。

SCN9A鈉離子通道抑制劑

電壓門控性鈉離子通道（Nav）的內(nèi)向電流是中樞和外周神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢划a(chǎn)生和傳導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)，而神經(jīng)元興奮性增高或?qū)Υ碳さ姆磻?yīng)性增加是各種疼痛產(chǎn)生發(fā)展的重要機(jī)制。因此，電壓門控性鈉離子通道在疼痛傳導(dǎo)通路特別是在外周感覺神經(jīng)元中的作用一直是疼痛研究的熱點(diǎn)。以局部麻醉藥利多卡因和布比卡因?yàn)榇淼拟c離子通道抑制劑已經(jīng)作為術(shù)后鎮(zhèn)痛藥上市。

Nav按照其α亞單位的不同可分為9個(gè)亞型，分別命名為Nav1.1～Nav1.9。Nav1.7(SCN9A)是SCN9A編碼的跨膜蛋白，選擇性表達(dá)于脊髓背根神經(jīng)節(jié)（DRG）、交感神經(jīng)節(jié)、施萬細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞膜上，其中大量分布在小直徑的脊髓背根神經(jīng)上，而人類只分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)中。當(dāng)SCN9A基因出現(xiàn)無效突變，Nav1.7完全失去功能，將導(dǎo)致先天性無痛癥。多項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)表明，Nav1.7水平在急、慢性炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型中均有所升高。

據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，目前在研的SCN9A鈉離子通道抑制劑共有40個(gè)，其中臨床3期有1個(gè)，臨床2期有3個(gè)，臨床1期有7個(gè)，臨床前研究有29個(gè)。NewronPharmaceuticals的ralfinamide在2009年針對神經(jīng)性腰痛展開了臨床Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)，但未達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，目前其針對神經(jīng)病理性疼痛的臨床Ⅲ期試驗(yàn)還在進(jìn)行中。百健的Vixotrigine和XenonPharmaceuticals的Funapide針對紅斑性肢痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛均在Ⅱ期臨床研究中。

7小結(jié)

疼痛尤其是慢性疼痛目前仍然缺乏有效的治療藥物，阿片類藥物的濫用正在給社會(huì)帶來諸多不良影響，新靶點(diǎn)新機(jī)制及新型給藥系統(tǒng)的疼痛治療藥的研發(fā)是目前該領(lǐng)域的方向。全球和我國疼痛治療藥物（包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和偏頭痛治療藥）市場的持續(xù)增長也使藥企對該領(lǐng)域藥物的研發(fā)充滿熱情，全球臨床在研和提交上市注冊的藥物共計(jì)396個(gè)，中國臨床在研和正在臨床申請的疼痛治療1類新藥共計(jì)12個(gè)。今年5月份，抗CGRP受體人源單抗Aimovig(Erenumab)被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛治療，實(shí)現(xiàn)了該領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。此外，還有多個(gè)非靶向阿片類受體的藥物進(jìn)入臨床Ⅲ期研究，如NGF抑制劑和SCN9A鈉離子通道抑制劑。期待該領(lǐng)域有更多的新型藥物來滿足患者的臨床需求。