值得關注的新型靶點機制

CGRP受體拮抗劑

偏頭痛發(fā)作始于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能涉及背側腦橋、下丘腦和丘腦的區(qū)域。一種學說認為三叉神經(jīng)節(jié)被激活觸發(fā)刺激三叉神經(jīng)血管通路的傳入物向脊髓投射并傳遞頭痛感至中樞神經(jīng)是頭痛的病程。這些傳入物終止于三叉神經(jīng)脊束核血腦屏障背側和脊柱角C1和C2背側，然后由二級神經(jīng)元通過上行疼痛通路投射疼痛信號至丘腦和皮質區(qū)域，從而感知頭痛。三叉神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關肽（CGRP）回路的持續(xù)激活使三叉神經(jīng)節(jié)作為偏頭痛歷程中的放大器。因而阻塞三叉神經(jīng)節(jié)中的CGRP信號將是治療/預防偏頭痛的途徑之一。多項研究證實了CGRP在急性偏頭痛發(fā)作期間增加有顯著增加。

CGRP是Amara和Rosenfold等在1982年發(fā)現(xiàn)的含有37個氨基酸殘基的多肽，有α和β兩種類型，分別由CALCA及CALCB兩個基因編碼。它廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)內，特別是感覺神經(jīng)元的胞體和末梢，是目前最為強大的內源性血管舒張物質。CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，功能性受體由7個跨膜蛋白復合體（降鈣素受體樣受體，CALCRL），1個跨膜蛋白受體活性修飾蛋白（受體活性修飾蛋白1，RAMP1）,1個胞內蛋白（受體組分蛋白，RCP）及一個Gs蛋白α亞基（Gαs）組成。靶向CGRP的治療，如抗CGRP抗體，抗CGRP受體抗體和小分子CGRP受體拮抗劑Gepants均可進入無障礙三叉神經(jīng)神經(jīng)節(jié)發(fā)揮治療作用。

圖6：CGRP運輸及CGRP相關偏頭痛治療的活性位點。a：人源α型CGRP的氨基酸組成結構。b:CGRP受體復合物。c:在含有CGRP的三叉神經(jīng)靜脈曲張支配的腦血管平滑肌細胞中CGRP相關偏頭痛治療的靶點。

CGRP受體是近年來偏頭痛藥物研發(fā)的明星靶點。2018年5月，安進和諾華合作開發(fā)的Aimovig(Erenumab)——抗CGRP受體人源單抗，被FDA批準用于成人偏頭痛的預防治療。隨后該藥在歐盟也獲得批準。這是研發(fā)管線中唯一靶向CGRP受體的藥物。Cortellis數(shù)據(jù)預測其2022年全球銷售額將超過10億美元。

緊隨其后的是梯瓦制藥的Fremanezumab和禮來的Galcanezumab，均為靶向CGRP的人源化抗體，二者都于2017年10月向FDA提交了針對預防偏頭痛的上市申請，基于其快速通道認定預計今年也會有審批消息傳出。Cortellis數(shù)據(jù)預測這兩個藥物2022年全球銷售額分別為9.6億和6.5億美元。與Erenumab不同的是，這兩種藥物基于其積極的針對發(fā)作性叢集性頭痛的臨床試驗結果，或可被擴展用于叢集性頭痛的治療。

除此之外，Alder生物制藥公司的Eptinezumab作為季度給藥的抗CGRP抗體已發(fā)布兩項關鍵Ⅲ期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)，達主要和次要臨床終點，另一項針對慢性偏頭痛患者治療的Ⅲ期臨床試驗正在進行中?？诜》肿覥GRP受體拮抗劑有3個已處于臨床試驗中，BioHaven的Rimegepant和艾爾建（Allergan）的Ubrogepant、Atogepant已處于臨床Ⅲ期試驗中，其中Rimegepant和Ubrogepant預計將在2019年針對偏頭痛治療向FDA提交NDA。目前針對偏頭痛、疼痛的研發(fā)管線上還無臨床Ⅰ、Ⅱ期CGRP受體拮抗劑藥物，有7個該類藥物處于臨床前研發(fā)階段（表3）。

NGF（神經(jīng)生長因子）抑制劑

神經(jīng)生長因子（NGF）對神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育具有十分重要的作用，為神經(jīng)元增殖、分化和存活以及功能維持所必需，并能促進神經(jīng)損傷后的修復和再生。NGF也有疼痛信號傳遞功能，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TrkA可以終止疼痛信號。大量的動物和人體實驗表明，NGF水平在創(chuàng)傷、炎癥和慢性疼痛中都有所升高。阻斷NGF—TrkA信號可顯著抑制疼痛，并且不會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重影響。NGF抗體是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美但無成癮風險的止痛藥，但可能存在增加膝蓋損傷的風險。目前尚無此機制產(chǎn)品上市。

據(jù)ClarivateAnalyticsCortellis數(shù)據(jù)，目前在研的NGF抑制劑，均為NGF抗體，有兩個已進展到臨床Ⅲ期，分別為再生元的Fasinumab和輝瑞、禮來共同研發(fā)的Tanezumab。處于臨床Ⅱ期、臨床Ⅰ期和臨床前研究的藥物分別有1個。

Tanezumab為人源化抗NGF單克隆抗體，由后來被輝瑞收購的RinatNeuroscience公司原研。2010年，盡管Tanezumab在慢性腰痛和疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床治療中展示了顯著療效，但一些患者出現(xiàn)了嚴重的關節(jié)損傷，F(xiàn)DA叫停了所有抗NGF抗體的臨床試驗。在重新審查安全數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA又全面開放了該類藥物的臨床試驗。2013年底，Tranezumab又因為在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)可能對交感神經(jīng)元損傷的副作用而被再次暫停。后來證實Tanezumab對交感神經(jīng)元的影響是可逆的，2015年輝瑞和禮來再次對Tanezumab用于骨關節(jié)炎疼痛治療發(fā)起了臨床Ⅲ期試驗。2018年7月，公司公布了該項臨床Ⅲ期試驗的頂線結果，這項涵蓋698名患者為期16周的研究達到了三項聯(lián)合主要終點，并且沒有觀察到骨關節(jié)壞死的案例，治療組中快速進行性骨性關節(jié)炎比例也小于1.5%（安慰劑中未出現(xiàn)），在安全性上較2010年和2013年數(shù)據(jù)有了顯著改善。今年12月，該藥針對慢性腰痛和癌痛的兩項Ⅲ期臨床試驗結果將會公布。Cortellis預期其2022年銷售額將近8億美元。

NGF抗體的安全性問題使該機制藥物的開發(fā)充滿不確定性，今年5月份，再生元停止了Fasinumab用于骨關節(jié)炎疼痛治療的高劑量組的臨床Ⅲ期試驗，低劑量組將繼續(xù)進行。但疼痛領域尤其是慢性疼痛存在巨大的市場空間，不少企業(yè)對NGF抑制劑這一風險與收益并存的藥物研發(fā)方向懷有期冀。

SCN9A鈉離子通道抑制劑

電壓門控性鈉離子通道（Nav）的內向電流是中樞和外周神經(jīng)元動作電位產(chǎn)生和傳導的重要環(huán)節(jié)，而神經(jīng)元興奮性增高或對刺激的反應性增加是各種疼痛產(chǎn)生發(fā)展的重要機制。因此，電壓門控性鈉離子通道在疼痛傳導通路特別是在外周感覺神經(jīng)元中的作用一直是疼痛研究的熱點。以局部麻醉藥利多卡因和布比卡因為代表的鈉離子通道抑制劑已經(jīng)作為術后鎮(zhèn)痛藥上市。

Nav按照其α亞單位的不同可分為9個亞型，分別命名為Nav1.1～Nav1.9。Nav1.7(SCN9A)是SCN9A編碼的跨膜蛋白，選擇性表達于脊髓背根神經(jīng)節(jié)（DRG）、交感神經(jīng)節(jié)、施萬細胞和神經(jīng)內分泌細胞的胞膜上，其中大量分布在小直徑的脊髓背根神經(jīng)上，而人類只分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)中。當SCN9A基因出現(xiàn)無效突變，Nav1.7完全失去功能，將導致先天性無痛癥。多項臨床前數(shù)據(jù)表明，Nav1.7水平在急、慢性炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛動物模型中均有所升高。

據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)，目前在研的SCN9A鈉離子通道抑制劑共有40個，其中臨床3期有1個，臨床2期有3個，臨床1期有7個，臨床前研究有29個。NewronPharmaceuticals的ralfinamide在2009年針對神經(jīng)性腰痛展開了臨床Ⅱb/Ⅲ期試驗，但未達到主要臨床終點，目前其針對神經(jīng)病理性疼痛的臨床Ⅲ期試驗還在進行中。百健的Vixotrigine和XenonPharmaceuticals的Funapide針對紅斑性肢痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛均在Ⅱ期臨床研究中。

7小結

疼痛尤其是慢性疼痛目前仍然缺乏有效的治療藥物，阿片類藥物的濫用正在給社會帶來諸多不良影響，新靶點新機制及新型給藥系統(tǒng)的疼痛治療藥的研發(fā)是目前該領域的方向。全球和我國疼痛治療藥物（包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥和偏頭痛治療藥）市場的持續(xù)增長也使藥企對該領域藥物的研發(fā)充滿熱情，全球臨床在研和提交上市注冊的藥物共計396個，中國臨床在研和正在臨床申請的疼痛治療1類新藥共計12個。今年5月份，抗CGRP受體人源單抗Aimovig(Erenumab)被FDA批準用于預防偏頭痛治療，實現(xiàn)了該領域的突破性進展。此外，還有多個非靶向阿片類受體的藥物進入臨床Ⅲ期研究，如NGF抑制劑和SCN9A鈉離子通道抑制劑。期待該領域有更多的新型藥物來滿足患者的臨床需求。