“我們終于找到一種方法，可以在健康人群中找到那些有可能在若干年后（6.3年）得急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）的人”，桑格研究所的GeorgeVassiliou博士說，“我們希望在這個(gè)研究的基礎(chǔ)上，開發(fā)出更加可靠的篩查方法，預(yù)防白血病的發(fā)生。”[1]

本月初，來自法國瑪格麗特公主醫(yī)院、英國桑格研究所和世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，與康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，分別在頂級(jí)期刊《自然》[2]和《自然醫(yī)學(xué)》[3]上發(fā)表重要研究成果，基于基因檢測技術(shù)，他們開發(fā)出首個(gè)AML預(yù)測模型，可以提前6-10年找到患AML風(fēng)險(xiǎn)高的人群。

這個(gè)新方法，有望幫助醫(yī)生提前干預(yù)疾病的進(jìn)展，預(yù)防AML的發(fā)生。也為其他癌癥開發(fā)新的篩查方法提供了思路。

篩查對(duì)于癌癥的預(yù)防和治療實(shí)在是太重要了。

今年年初，美國發(fā)布的癌癥數(shù)據(jù)顯示：美國癌癥死亡率繼續(xù)保持下降態(tài)勢(shì)，其中從2006年到2015年的10年間，癌癥死亡率平均每年下降1.5%，整體下降15%[4]。

死亡率持續(xù)下降的背后，接受癌癥篩查的人口比例不斷提高是重要原因之一。

白血病首次被報(bào)告是在1827年，但像許多癌癥一樣，多年來一直病因不清。直到一百多年后的1960年，著名的費(fèi)城染色體被發(fā)現(xiàn)，才把白血病和遺傳物質(zhì)改變聯(lián)系到了一起。之后，更多跟白血病有關(guān)的基因突變也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

明確白血病與基因突變之間的關(guān)系，一方面可以對(duì)疾病更加精確地分型，讓不同類型的患者接受精準(zhǔn)治療，比如最近火了一把的格列衛(wèi)；另一方面，也可以對(duì)白血病的發(fā)病過程進(jìn)行深入的探索，使早期發(fā)現(xiàn)白血病成為可能。

急性髓性白血?。ˋML）是成人中最常見的白血病，發(fā)病率隨年齡增加而增加，起病急，且毫無征兆。54%的成年AML患者是65歲以上的老人，大約1/3年齡超過75歲。這些65歲以上的AML患者生存期中位數(shù)僅7.4個(gè)月，5年生存率只有10%[5]。

因此開發(fā)一款可以提前預(yù)測AML發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的方法顯得格外重要。

LiranI.Shlush、GeorgeS.Vassiliou、PaulBrennan、Johne.Dick和MoritzGerstung等75位科學(xué)家想解決這一難題。

其實(shí)他們的思路很簡潔。

現(xiàn)在我們都知道癌癥是一種基因病，由于需要不斷的積累基因突變，所以發(fā)病時(shí)間很長。即使是名字里帶有“急性”二字的AML，其實(shí)也不例外。

所以，如果我們能拿到一個(gè)患者在發(fā)病之前若干年的血樣，和正常的人血液樣本做個(gè)比較，或許根據(jù)這些基因的變異情況，就有可能找到預(yù)測一個(gè)人患AML風(fēng)險(xiǎn)的方法了。

道理確實(shí)很簡單。

不過，他們遇到的第一個(gè)問題是AML比較罕見，每10萬人中，只有幾個(gè)患者。怎么去找足夠的患者就是個(gè)問題，更困難的是，你還得找那種保存有發(fā)病之前好幾年血樣的患者。

看到這里，你大概明白了，這個(gè)研究為什么有這么多研究單位和科學(xué)家參與。

幸好，這個(gè)世界上有個(gè)叫歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查(EPIC)的大隊(duì)列。

EPIC是一項(xiàng)旨在調(diào)查飲食、營養(yǎng)狀況、生活方式和環(huán)境因素與癌癥和其他慢性疾病的發(fā)病率之間關(guān)系的大型隊(duì)列研究。EPIC覆蓋了歐洲10個(gè)國家中超過50萬人，隨訪時(shí)間超過15年，正好可以從中找出AML患者和他們發(fā)病前的樣品。

真是踏破鐵鞋無覓處，得來全不費(fèi)工夫，第一個(gè)問題就這樣輕松解決了。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)從EPIC中調(diào)取了509名志愿者的資料和樣品，其中有95人后來確診了AML。研究人員拿到了他們?cè)诖_診前平均6.3年前留存的血樣，通過深度測序技術(shù)檢測了110個(gè)跟白血病有關(guān)的基因突變。然后量化分析了這些基因突變對(duì)最終發(fā)展成AML的相對(duì)貢獻(xiàn)。

他們發(fā)現(xiàn)，DNMT3A和TET2這兩個(gè)基因變異在發(fā)病組和對(duì)照組之間沒有太大差異。說明，它們對(duì)AML的進(jìn)展幾乎沒有貢獻(xiàn)。而TP53和U2AF1變異，簡直是危險(xiǎn)分子，它們分別可以使未來10年內(nèi)的AML風(fēng)險(xiǎn)增加12.5倍和7.9倍。

有了這些數(shù)據(jù)，接下來，研究人員就建立了一個(gè)預(yù)測AML的模型。他們選取了其中幾個(gè)對(duì)AML貢獻(xiàn)大的基因，通過分析這些基因的突變等位基因頻率以及突變負(fù)荷，同時(shí)參考性別、取血時(shí)年齡，建立了一個(gè)預(yù)測模型。

預(yù)測模型的效果如何？研究人員又從EPIC中找出291人（其中29人確診AML）設(shè)置了一個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列。預(yù)測模型經(jīng)受住了考驗(yàn)，靈敏度達(dá)到了41.9%，特異性則有95.7%。

研究做到這里啊，實(shí)際上已經(jīng)是很大的進(jìn)步了。

文章的共同第一作者GraceCollord博士也表示：“AML和它的名字一樣，通常發(fā)病很急，雖然我們知道這個(gè)病應(yīng)該是在患者體內(nèi)潛伏很久了，但能夠在發(fā)病前6年發(fā)現(xiàn)重要驅(qū)動(dòng)性基因突變還是第一次。這就意味著，我們有可能開發(fā)一種方法，識(shí)別出AML的高風(fēng)險(xiǎn)人群。”

盡管如此，研究人員認(rèn)為這個(gè)還是不夠的。主要還是因?yàn)檫@個(gè)病在人群中發(fā)病率比較低，只要篩查手法的特異性稍低，就會(huì)出現(xiàn)很多誤報(bào)。這不僅會(huì)增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還會(huì)增加他們的心理負(fù)擔(dān)。因此，有必要進(jìn)一步提升篩查模型的靈敏性。

如何提高呢？這時(shí)候這個(gè)多元化團(tuán)隊(duì)的力量就凸顯了。

既然基因信息已經(jīng)被利用上了，JohnDick帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)就想著去分析下其他的常規(guī)臨床數(shù)據(jù)。

于是，研究人員分析了37名“前白血病患者”和262個(gè)健康人的血常規(guī)和生化檢查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與白血病發(fā)病率關(guān)系密切的指標(biāo)——紅細(xì)胞分布寬度（RDW）升高。

這讓研究人員如獲至寶。

為了驗(yàn)證RDW的有效性，以及是否還存在類似的指標(biāo)。他們?cè)谝粋€(gè)有345萬人15年病例數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫中做了驗(yàn)證和分析。發(fā)現(xiàn)RDW升高確確實(shí)實(shí)是AML的風(fēng)險(xiǎn)因素，除了RDW之外，單核細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少也跟AML有一定的相關(guān)性。

基于上面的血液常規(guī)數(shù)據(jù)，他們用機(jī)器學(xué)習(xí)算法又開發(fā)了一套預(yù)測模型。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)不參考基因變異的模型，可以提前6-12個(gè)月預(yù)測AML的發(fā)生，靈敏度達(dá)到了25.7%，特異性則有98.2%。

雖然效果不如基于基因變異開發(fā)的模型好，但是研究人員表示，這兩個(gè)方法目前單獨(dú)使用的話，肯定是不夠準(zhǔn)確的。

不過他們這項(xiàng)工作，第一次讓血液癌癥也有了可以提前預(yù)測的希望。后面的工作他們是希望能將這兩個(gè)模型整合起來使用，理論上效果會(huì)更好（這個(gè)結(jié)果估計(jì)要留著再發(fā)一篇大文章了）。

一旦有一個(gè)準(zhǔn)確的早篩方法，預(yù)防性的干預(yù)和治療也就有望變成現(xiàn)實(shí)。

此外，這個(gè)研究的另一個(gè)價(jià)值在于，給其他的腫瘤早篩研究也提供了一個(gè)很好的研究思路。