早在上個世紀(jì)初，就有醫(yī)生注意到糖尿病患者似乎更容易患癌癥。不過它們之間微弱的相關(guān)性，在1959年被哈佛醫(yī)學(xué)院的ElliottP.Joslin用一篇發(fā)表在NEJM上的論文終結(jié)了，“沒有足夠的證據(jù)表明糖尿病與癌癥之間有正相關(guān)性”[1]。

好在沒過多久，基于人群大樣本的研究給“糖尿病與癌癥之間有正相關(guān)性”提供了充足的證據(jù)[2-4]。

這些流行病學(xué)研究顯示：2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌和子宮內(nèi)膜腫瘤的發(fā)病率為一般人的2倍，結(jié)直腸癌、腎臟腫瘤、膀胱癌和乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為一般人的1.2～1.5倍[5]。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2014年全球糖尿病患者人數(shù)高達(dá)4.22億[6]。因此找到糖尿病與癌癥相關(guān)性背后的原因迫在眉睫。

雖然大部分人都能想到高血糖可能是幕后黑手，但是高血糖究竟如何誘發(fā)癌癥，目前還不清楚。

今天，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院石雨江教授課題組在頂級期刊《自然》發(fā)表重要研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，高血糖搞亂了癌癥相關(guān)基因的“開關(guān)”狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞生長失控；此外，他們還解釋了“神藥”二甲雙胍能抑制腫瘤生長的原因[7]。

康奈爾大學(xué)在讀博士、哈佛大學(xué)研究員吳鏑和復(fù)旦大學(xué)-哈佛大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士胡笛承擔(dān)了大部分工作，與復(fù)旦大學(xué)博士、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后陳浩，以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科主任醫(yī)師、哈佛大學(xué)高級訪問學(xué)者施國明為共同第一作者[8]。

正如前文所言，雖然大家都猜測糖尿病患者易患癌的可能原因是高血糖，但究竟如何去證實(shí)是個大問題，畢竟沒什么好的線索可循。

那該咋辦？

咋辦？！從自己最擅長的領(lǐng)域著手唄。

石教授是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的高手。那就先分析分析正常人和糖尿病患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）基因組在表觀遺傳學(xué)上有啥差異。

先得稍微介紹下背景。在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域，有個非常重要的蛋白，它叫TET2，這個蛋白是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，負(fù)責(zé)把DNA上的5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）。

這個過程有多重要呢。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，DNA里的5-hmC減少是癌癥的標(biāo)志之一[9，10]。

由此可見，這個TET2突變不得，5-hmC減少也是非常糟糕。

再來說石教授團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)。

其實(shí)一開始的時候啊，他們認(rèn)為糖尿病患者DNA里面的5-hmC應(yīng)該是變多的，因?yàn)檠堑囊环N代謝產(chǎn)物恰恰是TET2把5-mC轉(zhuǎn)化成5-hmC所必需的。

沒成想，分析結(jié)果與他們的預(yù)期完全相反。

與健康人相比，糖尿病患者DNA里面的5-hmC顯著下降。而且，高血糖與5-hmC下降之間的相關(guān)性也強(qiáng)的讓研究人員咋舌。

雖然一開始猜錯了。但是這個完全相反的結(jié)果，卻讓他們窺探到了糖尿病患者更容易患癌癥的原因。

前面我們已經(jīng)說過，5-hmC下降是癌癥的標(biāo)志之一，而糖尿病患者DNA里面的5-hmC恰恰就下降了，而且是很顯著的下降了。

要知道，葡萄糖自身肯定是沒有辦法把DNA里的5-hmC的水平拉下去的，他們唯一能想到的是：高血糖肯定是通過什么方式把TET2辦了。

于是他們又分析了在高血糖水平下TET2的mRNA水平和蛋白水平。結(jié)果又讓人很意外，TET2在蛋白水平大幅下降了，但是在mRNA水平上竟然是正常的。這就說明，高血糖沒有影響到TET2基因的轉(zhuǎn)錄，是影響了TET2蛋白的半衰期啊。即，在高血糖水平下，TET2蛋白應(yīng)該是變得不穩(wěn)定，降解速度加快了。

到這里就有意思了。因?yàn)樵缭?012年，哈佛大學(xué)張毅教授實(shí)驗(yàn)室就發(fā)現(xiàn)，TET蛋白的穩(wěn)定性受胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶calpains的調(diào)控[11]，而蛋白質(zhì)磷酸化后能夠保護(hù)其不受calpains的切割。

這就意味著，高血糖可能通過某種方式，把TET2蛋白的磷酸化水平降低了，導(dǎo)致TET2蛋白就被calpains降解了。

因此他們得找一個既能感受葡萄糖水平，又有磷酸化能力的激酶。他們很快發(fā)現(xiàn)，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）就是。AMPK是細(xì)胞內(nèi)重要能量的感受器，能夠感知體內(nèi)葡萄糖的水平，并且敏感度非常高[12]。

AMPK究竟能不能把TET2蛋白磷酸化呢。研究人員趕緊分析了TET2蛋白，很快就找到了S99號位確實(shí)能被AMPK磷酸化。

緊接著，他們分析了高糖和低糖條件下培養(yǎng)細(xì)胞的AMPK活性，以及TET2蛋白的含量。發(fā)現(xiàn)在正常濃度葡萄糖的水平下，AMPK活性較高，TET2蛋白的水平也正常。

而一旦切換到高濃度葡萄糖的水平下，AMPK活性就下降，TET2蛋白的水平也降低。此時在培養(yǎng)液中加入能激活A(yù)MPK的二甲雙胍，可以發(fā)現(xiàn)AMPK活性上升，TET2蛋白S99號位磷酸化增加，TET2蛋白增加，5-hmC水平也大幅上升。后續(xù)其他方法的補(bǔ)充驗(yàn)證，也得到了同樣的結(jié)論。

那么，高血糖引起的5-hmC水平降低，真的也與癌癥有關(guān)嗎？

就差這最關(guān)鍵的一步，整個鏈條就打通了。

實(shí)際上，研究人員在前面分析高濃度葡萄糖對5-hmC水平影響的時候，也同時分析了在正常濃度和高濃度葡萄糖條件下，細(xì)胞基因表達(dá)水平的差異。他們發(fā)現(xiàn)有30217個區(qū)域的5-hmC水平區(qū)域在兩種葡萄糖濃度下表現(xiàn)出差異，80%在正常葡萄糖濃度下是增加的。其中，65.4％的5-hmC水平差異出現(xiàn)在基因區(qū)域。而且這里面的很多基因是與癌癥或者癌癥的相關(guān)路徑強(qiáng)烈相關(guān)的。

正常葡萄糖濃度與高葡萄糖濃度條件下部分基因的表達(dá)差異

接下來研究人員又選取了585個在正常葡萄糖與高濃度葡萄糖下差異表達(dá)，且與多種癌癥相關(guān)的細(xì)胞周期基因。在這些基因中，他們發(fā)現(xiàn)在高濃度葡萄糖條件下，抑癌基因表達(dá)量下降，促癌基因表達(dá)量上升。

最后，研究人員通過腫瘤模型和AMPK激活劑二甲雙胍證明了上述發(fā)現(xiàn)。同時也證明通過調(diào)節(jié)AMPK-TET2-5hmC通路抑制腫瘤生長，應(yīng)該是二甲雙胍在糖尿病患者中防癌、抗癌的方式之一。

至此，高血糖與癌癥之間的關(guān)系，終于通了。

總的來說，這個研究真的很精彩。進(jìn)一步明確了糖尿病與癌癥之間的關(guān)系，對于糖尿病患者癌癥的預(yù)防有重要的意義。

畢竟，在2017年6月，中國科學(xué)家在JAMA上發(fā)表的論文顯示，2013年中國成人的糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期在成人中比率是35.7%[13]。近一半的中國成年人存在血糖偏高的問題。

不過，話又說話來，本研究并不能成為糖尿病患者服用二甲雙胍預(yù)防癌癥的證據(jù)。這個還需要臨床研究去證實(shí)，不過目前已經(jīng)有很多相關(guān)的臨床研究正在開展中，我們不會等待太久。

但有一點(diǎn)我們可以做到，那就是：少攝入糖分，保持體內(nèi)血糖始終維持在較低水平，就可以減少對AMPK蛋白激酶的抑制頻率，提高TET2蛋白的穩(wěn)定性，升高5hmC水平，對防治部分腫瘤依然有著積極作用[8]。