想想去年夏天的時(shí)候，奇點(diǎn)糕也在感慨阿爾茨海默這個(gè)天坑（哪年不是呢），不知道病咋來(lái)的，不知道咋治，更不知道那么多三期臨床新藥到底是咋不行的。
好在，最新的研究成果總算讓我們?cè)诹私膺@個(gè)病咋來(lái)的上面又邁出了一步。
近期發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上的一項(xiàng)最新研究顯示，阿爾茨海默?。ˋD）的潛在致病因素中，竟然還有
皰疹病毒的一席之地！西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院研究者分析了900余個(gè)人類(lèi)大腦樣本，發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)居然普遍高水平存在兩種皰疹病毒亞型HHV-6A和HHV-7！特別是HHV-6A，它參與宿主的基因調(diào)控，波及的基因囊括了BACE1、APBB2等諸多AD風(fēng)險(xiǎn)基因！[1]
研究者也在小鼠身上驗(yàn)證了其通過(guò)抑制miR-155促進(jìn)β-淀粉樣蛋白沉淀形成、神經(jīng)元丟失的作用通路。結(jié)合此前有關(guān)β-淀粉樣蛋白抗病原體，以及臺(tái)灣的相關(guān)隊(duì)列研究，可以說(shuō)病毒與AD之間的關(guān)系，快要落下實(shí)錘了！
其實(shí)關(guān)于病毒與AD，說(shuō)法由來(lái)已久，起源或許得追溯到上個(gè)世紀(jì)五十年代。但是β-淀粉樣蛋白理論的簇?fù)韺?shí)在太多，研究tau蛋白的都是少數(shù)派，更別提研究病毒的科學(xué)家了。在這一領(lǐng)域做了不少貢獻(xiàn)的神經(jīng)生物學(xué)家RuthItzhaki甚至表示因自己的學(xué)術(shù)追求而遭受過(guò)“嘲笑和極大的惡意”[2]。
從上個(gè)世紀(jì)末到這個(gè)世紀(jì)初，這群科學(xué)家孜孜不倦地鉆研，提出許多AD與不同病原體相關(guān)的證據(jù)，最常被提到的是皰疹病毒科，其中就包括
1型單純皰疹病毒（HSV1）和6型人類(lèi)皰疹病毒（HHV-6）。這些病毒很常見(jiàn)，據(jù)估計(jì)，90%的人到70歲時(shí)都會(huì)攜帶HSV-1，而幾乎每個(gè)嬰兒出生后都會(huì)感染HHV-6，這些病毒能夠靜靜地在我們體內(nèi)潛伏數(shù)十年。
諸多科研成果中，最為有力的基礎(chǔ)科研成果莫過(guò)于去年我們?cè)?jīng)報(bào)道過(guò)的，由哈佛大學(xué)Tanzi、Moir兩位教授團(tuán)隊(duì)帶來(lái)的，有關(guān)β-淀粉樣蛋白（Aβ）實(shí)際上是抗菌斗士的研究[3]。Aβ具有和抗菌肽類(lèi)似、甚至更高的抗菌能力，會(huì)從各類(lèi)微生物乃至寄生蟲(chóng)中保護(hù)我們的大腦。以此為基礎(chǔ)，兩位科學(xué)家大膽提出假設(shè)，Aβ沉淀只是大腦產(chǎn)生的免疫應(yīng)激反應(yīng)，真正的殺手應(yīng)當(dāng)是入侵大腦的病原體。如果能夠找到這種病原體，我們就有可能治愈AD。
另一項(xiàng)臨床研究成果則令這個(gè)理論站得更穩(wěn)。不久之前發(fā)表的一項(xiàng)涉及三萬(wàn)余人的臺(tái)灣隊(duì)列研究顯示，感染了皰疹病毒（HSV）的人群比沒(méi)有感染的人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)足足高了2.564倍！而接受了
抗病毒治療之后，這些人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)能夠降低90%之多！[4]
這樣看來(lái)，某些病毒AD兇手的身份已經(jīng)呼之欲出了！特別是針對(duì)Aβ沉淀和tau蛋白纏結(jié)的臨床試驗(yàn)屢屢受挫的當(dāng)下，病毒研究的重要性愈發(fā)突出了。
對(duì)病毒與AD關(guān)系的最大疑惑還是在于，目前沒(méi)有直接的機(jī)制證明。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的JoelT.Dudley教授想解決這個(gè)問(wèn)題。研究者們決定直接從患者的腦組織下手，通過(guò)綜合分析基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和組織病理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)確定病毒與AD的關(guān)系。
研究者首先分析了來(lái)自西奈山腦庫(kù)（MSBB）的腦組織樣本，分四個(gè)腦區(qū)，對(duì)常見(jiàn)的515種以人類(lèi)為宿主的病毒進(jìn)行了分析。
我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，大腦并不是個(gè)無(wú)菌室，里面存在一些細(xì)菌、病毒都是很正常的。但是異常的是，AD患者的腦組織中，兩種皰疹病毒——HHV-6A和HHV-7水平居然特別高！研究者也發(fā)現(xiàn)HSV-1潛伏期相關(guān)轉(zhuǎn)錄物水平有所上升，說(shuō)明存在HSV-1感染。
在另外三個(gè)隊(duì)列中，有兩個(gè)隊(duì)列都驗(yàn)證了這一結(jié)果，而且綜合四個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)，HHV-6A和HHV-7與AD的密切關(guān)系也是鶴立雞群。而且與另一種疾病腦組織樣本的對(duì)比也說(shuō)明，這種特殊性不是神經(jīng)退行性疾病的普遍特征，就是AD獨(dú)有的特點(diǎn)。
研究者還分析了病毒水平與AD相關(guān)臨床特征的關(guān)系，包括基于共識(shí)的臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）、多區(qū)域神經(jīng)炎淀粉樣斑塊密度（APD）和Braak分級(jí)，結(jié)果也是類(lèi)似的。
相關(guān)性如此密切，能夠說(shuō)明因果嗎？研究者們進(jìn)一步確認(rèn)了“病毒數(shù)量形狀基因座（vQTL）”，這些vQTL可以用于確定病毒在宿主基因網(wǎng)絡(luò)中的相互作用，能夠評(píng)估病毒豐度是否是AD真正的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。這種方法已經(jīng)在心臟代謝疾病、COPD等多種疾病領(lǐng)域得到了很好的應(yīng)用。
利用這些數(shù)據(jù)，研究者構(gòu)建了病毒與宿主DNA的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果真是令人大吃一驚！
看到這張圖，很多對(duì)AD有所了解的讀者估計(jì)都要感慨了，這么多熟悉的老朋友！早老蛋白1（PSEN1）、BACE1、淀粉樣蛋白前體蛋白家族成員APBB2、APPBP2、PICALM、BIN1、PPAR-γ！隨便點(diǎn)名一個(gè)都是AD研究的常客！
沿著AD特征繼續(xù)追蹤，研究者發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)元丟失密切相關(guān)的基因，miR-155。這是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的miRNA，在AD病程中能夠調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的反應(yīng)[6]，也與炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞凋亡有關(guān)[7]。HHV-6A則能夠抑制miR-155。
研究者選擇在AD模式小鼠（APP/PS1）中敲除了miR-155基因，以觀察缺失miR-155對(duì)病理學(xué)的影響。當(dāng)小鼠長(zhǎng)到4月齡的時(shí)候，敲除了miR-155的小鼠腦內(nèi)具有更多、體積更大的β-淀粉樣蛋白沉淀，Aβ42蛋白的水平也更高！
這說(shuō)明，皰疹病毒可以通過(guò)抑制miR-155來(lái)促進(jìn)Aβ沉淀的產(chǎn)生！
這與Tanzi和Moir教授的最新研究不謀而合。就在同一天，兩位研究者也在《神經(jīng)元》雜志在線發(fā)表了一篇論文，結(jié)果顯示皰疹病毒糖蛋白B能夠結(jié)合并誘導(dǎo)Aβ的抗微生物活性，針對(duì)HSV-1和HHV-6的細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)都顯示能夠加速Aβ的沉積[8]！
不過(guò)呢，研究者自己也表示，這項(xiàng)研究并不足以明確證實(shí)病毒的活躍是導(dǎo)致AD發(fā)病的原因，但是確實(shí)給這個(gè)理論提供了目前為止最堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。Dudley教授表示，“這些病毒可能是驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病免疫系統(tǒng)的重要參與者。”如果這個(gè)理論得到證實(shí)，那么對(duì)AD的研究方向很可能就要大轉(zhuǎn)彎了。
目前為止，對(duì)AD的治療都集中在減少Aβ和tau蛋白沉積上，但是從臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，即使達(dá)成減少Aβ沉積，患者的腦功能也未得到改善。依據(jù)這項(xiàng)研究，或許我們可以嘗試一下抗病毒療法。
對(duì)AD還是要保持樂(lè)觀，我們了解得越多，可做得就越多，一切都在變得更好。
看到這個(gè)研究，想起了不久之前關(guān)于帕金森的一篇論文。那篇說(shuō)的是，帕金森的發(fā)病應(yīng)當(dāng)是以
遺傳為基礎(chǔ)，某個(gè)“契機(jī)”誘發(fā)。巧了，說(shuō)的也是另一種超常見(jiàn)的病毒——流感病毒。
神經(jīng)退行性疾病是否都是這樣類(lèi)似的發(fā)病機(jī)制呢？天生基因不太對(duì)，風(fēng)險(xiǎn)比較高，然后不小心遇見(jiàn)了個(gè)啥，大腦過(guò)度反應(yīng)，就一發(fā)不可收拾。像AD中的β-淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)纖維纏結(jié)，以及PD中的路易小體，可能都是免疫反應(yīng)的副作用。
大腦應(yīng)該也想不到這些自我保護(hù)的遺留物，會(huì)對(duì)細(xì)胞造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷吧。神經(jīng)元丟失了，腦功能自然變差了，畢竟人的大腦神經(jīng)元是不可再生的（這個(gè)存疑，科學(xué)家們還在互相打臉中，我傾向于相信）。
不過(guò)小鼠的大腦神經(jīng)元是能再生的，這個(gè)好像沒(méi)什么爭(zhēng)議。這么想，臨床前研究在小鼠身上都很好用，到了人身上就不行，也挺能說(shuō)通的。
那么最有希望的還是
干細(xì)胞療法了。又巧了，中科院動(dòng)物所周琪研究員關(guān)于干細(xì)胞療法治療帕金森猴的論文最近也發(fā)了。
一切都在變得更好嘛。
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