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科學(xué)家首次證實(shí),占比最大的“垃圾基因”竟然控制著發(fā)育的關(guān)鍵階段,沒(méi)有它生命只有「卵用」

2018-06-27 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:LINE1在發(fā)育中的重要功能,和它“轉(zhuǎn)座“的本性似乎并不相關(guān)。研究者嘗試著阻止LINE1的逆轉(zhuǎn)錄,胚胎干細(xì)胞的發(fā)育也很正常。研究者猜想,胚胎細(xì)胞可能自有一套調(diào)教LINE1的方法,讓它的RNA在出工出力的同時(shí),又不會(huì)瞎跳躍給基因組造成太大的麻煩。

在此前的文章中,我們?cè)?jīng)提到過(guò)一個(gè)名為L(zhǎng)INE1的基因,這個(gè)基因可以說(shuō)是“垃圾DNA”的代表——盡是重復(fù)序列、在基因組中占比極大、沒(méi)啥專(zhuān)一的職能、作為轉(zhuǎn)座子還會(huì)在基因序列之間跳來(lái)跳去很可能會(huì)帶來(lái)突變。

這個(gè)基因看起來(lái)是這么的“沒(méi)勁”,以至于加州大學(xué)舊金山分校的MiguelRamalho-Santos教授想要研究它時(shí),實(shí)驗(yàn)室里竟然沒(méi)人愿意認(rèn)領(lǐng)這個(gè)課題。
 
今天發(fā)表在《細(xì)胞》上的這項(xiàng)研究可以說(shuō)是為L(zhǎng)INE1翻身了!這個(gè)基因不僅不是垃圾,就是說(shuō)它重要至極也不為過(guò),畢竟沒(méi)了它,受精卵就會(huì)停滯在兩細(xì)胞階段,根本不能形成胚胎、也無(wú)法在子宮內(nèi)著床,更談不上長(zhǎng)成一個(gè)完整的個(gè)體了![1]
 
此前的文章曾提到過(guò),LINE1在基因組中占比極大,人類(lèi)基因組中17%都是LINE1。它的重復(fù)率太高了,全基因組內(nèi)約有50萬(wàn)個(gè)拷貝。這么大量與它的身份分不開(kāi)。作為一個(gè)轉(zhuǎn)座子,它的“本能”就是不停地復(fù)制自己,再隨機(jī)“侵入”其他序列。你可以想到,萬(wàn)一插入位置有所不對(duì),癌癥或者遺傳疾病就會(huì)馬上跟來(lái)。
 
這就不難理解,為什么科學(xué)家們?cè)欢劝堰@類(lèi)基因叫做“垃圾DNA”或者“基因組寄生蟲(chóng)”了。
 
Ramalho-Santos教授倒是認(rèn)為L(zhǎng)INE1肯定有它的獨(dú)特所在,其中一個(gè)重要的原因就是,與LINE1在胚胎中相當(dāng)之高的轉(zhuǎn)錄水平比起來(lái),它的逆轉(zhuǎn)錄、也就是“轉(zhuǎn)座”行為還真是不算太頻繁[2]。
 
生命從不做傻事,那么多余的那些RNA總不會(huì)白白浪費(fèi)掉,它們肯定也發(fā)揮著一些作用。
 
可惜實(shí)驗(yàn)室的其他人并不這么認(rèn)為。Ramalho-Santos教授自己也開(kāi)玩笑說(shuō),研究LINE1“在實(shí)驗(yàn)室里就像玩笑話(huà)”。教授只好自己做實(shí)驗(yàn),偶爾會(huì)有其他同事幫忙分析一些數(shù)據(jù)。
 
這種情況持續(xù)到MichellePercharde來(lái)到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究,教授終于找到了志同道合的人。Percharde回憶時(shí)笑道,“實(shí)驗(yàn)室的其他人看我應(yīng)該是個(gè)怪人。”
 
好在Ramalho-Santos教授的猜測(cè)并非夢(mèng)話(huà),研究團(tuán)隊(duì)的努力得到了事實(shí)的回報(bào)。
 
在小鼠胚胎早期發(fā)育過(guò)程中,胚胎干細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)LINE1。從常規(guī)角度來(lái)看,真是不知道胚胎在想啥,表達(dá)這么多轉(zhuǎn)座子,是嫌還不夠天下大亂嗎?但是仔細(xì)一觀察,表達(dá)出的RNA都聚集在細(xì)胞核附近,顯然是在我們不知道的地方發(fā)生了些什么。
 
于是研究者馬上著手嘗試清除LINE1。直接敲除是不可能的了,畢竟LINE1占據(jù)基因組近1/5,都敲掉DNA怕不是要碎成沫沫。于是研究者開(kāi)發(fā)了一套利用寡義核苷酸敲低RNA的方法,將細(xì)胞內(nèi)LINE1RNA的水平降低到了正常的水平的80-90%。
 
萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到啊,這一敲低可壞了大事了,胚胎干細(xì)胞的自我更新能力幾乎就是沒(méi)了,不會(huì)分裂了;更嚇人的是,如果在胚胎發(fā)育過(guò)程中進(jìn)行敲低,那么受精卵分裂成兩個(gè)細(xì)胞之后,整個(gè)發(fā)育過(guò)程就再也走不下去了,幾乎沒(méi)有誰(shuí)能夠突破這個(gè)難關(guān)長(zhǎng)到四細(xì)胞階段,更別提長(zhǎng)成一個(gè)真·生命了!
 
原來(lái)LINE1RNA真的沒(méi)有閑著,它在細(xì)胞核內(nèi)會(huì)與兩種重要的蛋白握手——一種叫做核蛋白,它是核糖體的組成部分;另一種稍微陌生一些,叫做Kap1[3],這種蛋白能夠與多種轉(zhuǎn)錄因子集合,具有關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。
 
LINE1RNA與它倆形成的復(fù)合體才是LINE1作用的完全體,它們接下來(lái)完成了兩項(xiàng)重大任務(wù)。
 
這組復(fù)合體能夠抑制一個(gè)名為Dux的基因表達(dá)。Dux就是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子了,它和兩細(xì)胞階段很多必須的基因都關(guān)系匪淺[4]。這些基因是胚胎發(fā)育兩細(xì)胞階段必須的,但是一個(gè)階段有一個(gè)階段的任務(wù),想要繼續(xù)發(fā)育,就必須讓它們歇歇了。轉(zhuǎn)錄組分析也顯示,Dux靶向的那些基因,正是敲低LINE1之后最活躍的那些。
 
與此同時(shí),LINE1RNA復(fù)合體還有一個(gè)重要的工作,就是激活rDNA的表達(dá)。不用多解釋了,rRNA是組成核糖體必須的,也是細(xì)胞翻譯蛋白所必須的。這就是為啥敲低了LINE1之后胚胎干細(xì)胞自我更新能力降低的原因。
 
有趣的是,LINE1在發(fā)育中的重要功能,和它“轉(zhuǎn)座“的本性似乎并不相關(guān)。研究者嘗試著阻止LINE1的逆轉(zhuǎn)錄,胚胎干細(xì)胞的發(fā)育也很正常。研究者猜想,胚胎細(xì)胞可能自有一套調(diào)教LINE1的方法,讓它的RNA在出工出力的同時(shí),又不會(huì)瞎跳躍給基因組造成太大的麻煩。
 
研究者下一步就準(zhǔn)備分析是否人類(lèi)也存在類(lèi)似的機(jī)制。雖然小鼠和人的差距很大,但是要知道,LINE1幾乎是人類(lèi)基因組中唯一的還十分活躍的轉(zhuǎn)座子[5],同時(shí)也含量巨大,真的很難不讓人認(rèn)為進(jìn)化之手故意留下它是別有用心呢。
 
還有啊,更多的曾被認(rèn)為是“垃圾DNA“的基因,說(shuō)不定也有著獨(dú)特的重大作用,這個(gè)垃圾堆里恐怕還藏著不少的寶藏等我們發(fā)現(xiàn)。
 
總而言之,現(xiàn)在Ramalho-Santos教授找伙伴一起來(lái)研究LINE1應(yīng)該要容易一些了吧~
 
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