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腸道微生物竟然成為肝臟腫瘤發(fā)展的幫兇！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物特異性調(diào)節(jié)肝臟腫瘤免疫的機(jī)制

2018-06-12 來源：奇點(diǎn)網(wǎng)   標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：肝臟為什么如此特殊？因為腸道與肝臟之間特殊的聯(lián)系方式——“膽汁酸”啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì)，根據(jù)來源不同可以分為初級和次級。

隨著腸道微生物研究的崛起，研究人員逐漸確立了它們與多種疾病間的關(guān)系，癌癥就是其中的“大戶”。大量研究表明，一些腸道微生物可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生、幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致化療耐藥和影響免疫治療的效果，可以說是全方位，多角度。研究涉及的癌種也不局限于腸癌，還包括白血病、胰腺癌和黑色素瘤等等。

這個名單還在持續(xù)擴(kuò)大，在最近的《科學(xué)》雜志上，來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的TimGreten博士的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過代謝產(chǎn)物膽汁酸特異性調(diào)節(jié)肝臟中一種免疫細(xì)胞——自然殺傷T（NKT）細(xì)胞的數(shù)量，從而調(diào)控肝臟腫瘤的生長！他們找到了完整的調(diào)控通路，從機(jī)制上證實了腸道微生物與肝臟抗癌免疫之間的相互作用[1]。
 
研究人員分別用了三種不同的癌細(xì)胞系給小鼠進(jìn)行皮下注射，形成皮下腫瘤的同時，癌細(xì)胞還會自發(fā)地轉(zhuǎn)移到肝臟或者肺中，形成腫瘤。在研究人員使用了“抗生素三連”（萬古霉素+新霉素+西司他丁）后，奇妙的結(jié)果發(fā)生了，皮下和肺部的腫瘤都持續(xù)生長，但是肝臟中的腫瘤肉眼可見的變少變小了！
 
肝臟為什么如此特殊？因為腸道與肝臟之間特殊的聯(lián)系方式——“膽汁酸”啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì)，根據(jù)來源不同可以分為初級和次級。
 
初級膽汁酸是在肝臟中以膽固醇為原料合成的，它會隨著膽汁進(jìn)入腸道中，被腸道微生物“利用”，脫掉一部分結(jié)構(gòu)之后成為次級膽汁酸，少量膽汁酸會隨著糞便排出體外，其余都會被腸上皮細(xì)胞吸收（初級、次級都有），通過門靜脈血液回到肝臟中，以此往復(fù)。
 
實驗表明，抗生素的使用增加了初級膽汁酸的水平，降低了次級膽汁酸的水平。如果直接給有肝臟腫瘤的小鼠喂食初級膽汁酸，也能夠起到和抗生素差不多的效果。初級膽汁酸居然有抵抗肝癌的功效？為什么呢？
 
研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著初級膽汁酸的水平上升，負(fù)責(zé)招募免疫細(xì)胞的趨化因子CXCL16的水平也上升了。肝臟中CXCL16主要是由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（肝臟細(xì)胞的一種，參與與周圍組織的物質(zhì)交換和免疫反應(yīng)）產(chǎn)生的，實驗也證實，肝臟腫瘤減少了的小鼠，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的CXCL16表達(dá)增加。而且CXCL16也只在肝臟中增加，同樣有腫瘤侵襲的肺部就沒有這種現(xiàn)象。
 
CXCL16需要和免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，這個受體就是趨化因子受體6（CXCR6），CXCL16是它唯一的配體。
 
研究人員發(fā)現(xiàn)，在抗生素治療后，肝臟中聚集了很多表達(dá)CXCR6的NKT細(xì)胞。這是T細(xì)胞的一種亞型，從名字也可以看出來，它兼具T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的性質(zhì)與功能，也是人體必需的免疫細(xì)胞。在實驗中，NKT細(xì)胞的增加和聚集出現(xiàn)在腫瘤被消滅之前，而且“消滅”的效果是由NKT細(xì)胞帶來的，而不是同時存在于肝臟中的其他T細(xì)胞。
 
抗生素的使用導(dǎo)致初級膽汁酸增加，次級膽汁酸減少，而腸道微生物是將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸的“轉(zhuǎn)化者”，這就說明一些參與了轉(zhuǎn)化過程的腸道微生物被抗生素殺死了。
 
是誰？是梭菌屬（Clostridium）細(xì)菌。將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級需要一種特殊的酶，有這種酶的腸道微生物并不多，梭菌屬其中一類。研究人員使用的三種抗生素中的萬古霉素正好能夠靶向殺死包含梭菌屬細(xì)菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌（革蘭氏染色實驗呈紫色的細(xì)菌，陰性菌呈紅色，兩類菌染色的差異取決于細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的不同，陰性菌與陽性菌對抗生素的敏感性不同），單獨(dú)使用萬古霉素進(jìn)行實驗也確實大量殺死了梭菌屬細(xì)菌，NKT細(xì)胞的數(shù)量也和三種抗生素聯(lián)合使用時差不多。
 
過去的研究發(fā)現(xiàn)，它可以使腸道中的初級膽汁酸增加，次級膽汁酸大量減少[2]。為了證明梭菌屬細(xì)菌的作用，研究人員從中選擇了一個代表：Clostridiumscindens，它能夠代謝初級膽汁酸，而且在人和小鼠的腸道中都是常見菌種[3]。
 
將它成功定植給用萬古霉素處理過的小鼠后，與對照組相比，小鼠的梭菌屬細(xì)菌豐度得到了一定的彌補(bǔ)，初級膽汁酸的水平減少，肝臟中的NKT細(xì)胞數(shù)量急劇下降，而其他免疫細(xì)胞都沒有受到影響。同時，肝臟中也出現(xiàn)了更多腫瘤。
 
也就是說，梭菌屬細(xì)菌調(diào)控著膽汁酸的代謝，將它們從初級轉(zhuǎn)化為次級，當(dāng)抗生素殺死了大量梭菌屬細(xì)菌后，初級膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少，回到肝臟中的變多，刺激肝臟中產(chǎn)生更多的趨化因子CXCL16，招募到更多的NKT細(xì)胞，殺滅了肝臟腫瘤。也就是說，在腫瘤發(fā)生后，我們的常見腸道微生物竟然扮演了一個幫兇的角色？減少了招募NKT細(xì)胞的初級膽汁酸，讓腫瘤肆意生長？
 
研究人員表示，這個機(jī)制不僅僅在小鼠中存在，在人類中可能也是成立的。通過檢測肝癌患者的非腫瘤肝臟組織，他們發(fā)現(xiàn)CXCL16的表達(dá)水平與初級膽汁酸的水平呈正相關(guān)關(guān)系，與次級膽汁酸呈負(fù)相關(guān)。
 
Greten博士認(rèn)為，雖然很多研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物和免疫反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，但這次研究的重要性在于它提供了一個完整的機(jī)制。而且膽汁酸在人的肝臟中也調(diào)控著CXCL16的表達(dá)，這就為肝癌的臨床治療提供了一些新的思路，比如通過調(diào)控膽汁酸的代謝來幫助免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的生長[4]。
 
除此之外，同期發(fā)表的評論文章指出，高脂飲食能夠誘導(dǎo)梭菌屬細(xì)菌豐度的增加，導(dǎo)致次級膽汁酸水平的上升，顯然，這對肝癌患者是很不利的[5]。
 
另外，人與小鼠有一個很重要的不同點(diǎn)——小鼠肝臟中的NKT細(xì)胞占肝臟內(nèi)全部T細(xì)胞的40%，數(shù)量很龐大，而人肝臟中的NKT細(xì)胞比小鼠少很多。不過，這個差異或許能夠被一種名為粘膜相關(guān)恒定T細(xì)胞（MAIT）的T細(xì)胞所彌補(bǔ)，它們在人的肝臟中廣泛存在，也表達(dá)CXCR6，而且和自然殺傷T細(xì)胞一樣分泌γ干擾素等細(xì)胞因子[6]。
 
不過針對MAIT抗腫瘤效果的研究還很少，未來，這個領(lǐng)域還有很多可以挖掘的東西，MAIT也有機(jī)會成為一個新的抗腫瘤小能手，幫助醫(yī)生和研究人員改善肝癌患者的治療。
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