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Nature:腸道菌群能否助力癌癥研究?

2018-06-05 來源:醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:2015年的時(shí)候BertrandRouty在巴黎腫瘤學(xué)家圈子里的名聲還不怎么好。他當(dāng)時(shí)是GustaveRoussy癌癥中心的一名博士生,經(jīng)常一家一家醫(yī)院地跑,去收集正在進(jìn)行治療的癌癥患者的糞便樣本。

目前已有很多的研究表明腸道菌群能夠明顯影響一些抗腫瘤藥物的治療效果,但究竟該如何將其開發(fā)成治療方法并應(yīng)用于臨床,來提高抗腫瘤藥物的療效呢?本文整理自上周的Nature專題報(bào)道,有刪節(jié)。

2015年的時(shí)候BertrandRouty在巴黎腫瘤學(xué)家圈子里的名聲還不怎么好。他當(dāng)時(shí)是GustaveRoussy癌癥中心的一名博士生,經(jīng)常一家一家醫(yī)院地跑,去收集正在進(jìn)行治療的癌癥患者的糞便樣本。
 
醫(yī)生們老拿他開涮。Routy說:“他們都在取笑我,經(jīng)常叫我便便先生(Mr.Caca)。”
 
但是在Routy和他同事將研究結(jié)果發(fā)表在了Science上之后[1],就再也沒有人嘲笑他了。當(dāng)時(shí)對(duì)于腸道菌群研究不太了解的醫(yī)生對(duì)此會(huì)感到很詫異,但到了現(xiàn)在,這些醫(yī)生已經(jīng)很愿意去分析病人的糞便樣本,以期能夠預(yù)測(cè)患者是否會(huì)對(duì)某些抗腫瘤藥物產(chǎn)生應(yīng)答。
 
很多疾病看似與腸道菌群毫無關(guān)聯(lián),但在過去幾十年間,科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多與腸道微生物相關(guān)的疾病,比如抑郁癥和肥胖。而癌癥也同樣與腸道菌群有著非常密切的關(guān)系,因?yàn)楹芏喟┌Y其實(shí)是源于傳染因素引起的炎癥。
 
而且隨著免疫療法的廣泛應(yīng)用,科學(xué)家們也開始更加深入地研究腸道菌群對(duì)癌癥治療的影響。他們?cè)噲D闡明這其中的機(jī)制,并希望將其應(yīng)用于臨床,通過操控腸道菌群來提高該類藥物的療效。
 
很多人相信這種策略能夠?yàn)榘┌Y治療帶來革命性的變革,但同時(shí)也有很多人擔(dān)心目前將其應(yīng)用于臨床的時(shí)機(jī)還不太成熟。
 
意外的關(guān)聯(lián)
 
盡管關(guān)于腫瘤免疫療法和腸道菌群相關(guān)性的研究?jī)H僅在最近兩三年內(nèi)才開始多了起來,但其實(shí)很早之前科學(xué)家們就已經(jīng)開始進(jìn)行腸道菌群與癌癥相關(guān)性的研究。
 
比如,在上世紀(jì)九十年代科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)與胃癌的相關(guān)性。在此之后也發(fā)現(xiàn)了其他的一些細(xì)菌與癌癥的起始和進(jìn)展相關(guān)。
 
一些微生物能夠活化機(jī)體的炎癥反應(yīng),破壞阻止病原體入侵的粘膜層,為某些腫瘤的生長(zhǎng)創(chuàng)造有利的條件。很多微生物也能夠通過促使腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐受,以此來促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。
 
但是腸道菌群同樣也有可能產(chǎn)生有益的作用,幫助機(jī)體對(duì)抗腫瘤。2013年,LaurenceZitvogel實(shí)驗(yàn)室以及NCI的RominaGoldszmid和GiorgioTrinchieri的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),一些抗腫瘤藥物的療效其實(shí)很大程度上依賴于腸道菌對(duì)免疫系統(tǒng)的活化[2-3]。
 
Zitvogel的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)化療藥物環(huán)磷酰胺能夠破壞病人腸道的粘膜層,使細(xì)菌能夠進(jìn)入淋巴結(jié)以及脾臟,并活化免疫細(xì)胞。而對(duì)于腸道內(nèi)不含腸道菌群或者經(jīng)過抗生素治療的小鼠,該藥物的療效會(huì)大打折扣。
 
有了這個(gè)發(fā)現(xiàn)之后,Zitvogel決定開始研究腸道菌是否會(huì)對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的療效產(chǎn)生影響。
 
包括PD-1/L1以及CTLA-4抑制劑在內(nèi)的檢查點(diǎn)抑制劑能夠解除腫瘤對(duì)于抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制,該類藥物現(xiàn)在已經(jīng)獲批用于多種癌癥的治療。但問題是通常只有20-40%的病人才能夠?qū)υ摨煼óa(chǎn)生響應(yīng)。
 
在2015年的時(shí)候,Zitvogel以及他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),不含腸道菌群的小鼠不會(huì)對(duì)該類藥物不響應(yīng),而在植入一種特定細(xì)菌Bacteroidesfragilis之后,其響應(yīng)程度卻高很多[5]。
 
再此之后該領(lǐng)域的研究也開始增多。ThomasGajewski的實(shí)驗(yàn)室報(bào)告稱雙歧桿菌(Bifidobacterium)能夠提高小鼠對(duì)腫瘤免疫療法藥物的響應(yīng)程度[6]。這些存在于腸道的細(xì)菌能夠活化免疫細(xì)胞的功能,使其能夠?qū)鼓[瘤。
 
MDAnderson癌癥中心的JenifferWargo在2014年的一次會(huì)議上聽到了該領(lǐng)域的一些研究結(jié)果,在回到德克薩斯州之后他就開始收集那些正在進(jìn)行腫瘤免疫療法治療的皮膚癌患者的糞便樣本。去年十一月,Wargo[7],Gajewski[8]andZitvogel[1]均在Science上發(fā)表了文章稱他們發(fā)現(xiàn)特定的腸道菌與腫瘤免疫療法的療效相關(guān)。
 
Routy在巴黎收集的樣本也幫助了Zitvogel分析了經(jīng)過抗生素治療的患者對(duì)腫瘤免疫療法的響應(yīng)程度更低。
 
接下來,研究人員將參與實(shí)驗(yàn)的病人的腸道菌轉(zhuǎn)移到了具有相同類型腫瘤的小鼠模型中。他們發(fā)現(xiàn)接受這些“有益”細(xì)菌移植的小鼠體內(nèi)形成的腫瘤比未接受移植的小鼠體內(nèi)形成的腫瘤要小。
 
臨床試驗(yàn)
 
目前科研人員正在研究是否能夠?qū)⑦@些研究結(jié)果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。HassaneZarour是匹茲堡大學(xué)的免疫學(xué)家,他的實(shí)驗(yàn)室與默沙東建立了合作。他們所采取的策略是,收集那些對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生響應(yīng)的患者的糞便樣本,并將其移植到不響應(yīng)的患者體內(nèi)。這個(gè)過程叫做糞便微生物組移植(faecalmicrobiometransplant)。
 
Wargo也正計(jì)劃進(jìn)行類似的臨床研究,通過與ParkerInstituteforCancerImmunotherapy以及SeresTherapeutics合作,來驗(yàn)證糞便移植是否能夠重塑對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑不響應(yīng)的患者的微生物組,提高藥物的響應(yīng)程度。
 
而這種微生物組移植方法其實(shí)在其他的領(lǐng)域已經(jīng)有了比較成熟的應(yīng)用,例如今年二月美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)就建議使用這種操作來治療由于艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)引起的,且其他治療方法失敗的腸道感染。
 
但這種方法也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。為了避免使接受移植的人感染有害病原微生物,研究人員必須小心選擇捐獻(xiàn)者,并在移植之前對(duì)移植物的組分進(jìn)行篩選。而這也是SeresTherapeutics,ParkerInstitute以及Wargo將采取的策略。
 
Gajewski以及他的合作伙伴EveloBiosciences采取的策略也大同小異。但他們的臨床試驗(yàn)將會(huì)驗(yàn)證包含單一菌株的兩種藥片對(duì)于包括結(jié)腸癌以及皮膚癌在內(nèi)的不同類型癌癥的治療的影響。
 
Zitvogel目前并沒有計(jì)劃開展臨床試驗(yàn),但是他與其他人共同創(chuàng)立了一家公司EverImmune來進(jìn)行基于微生物組藥物的研究。
 
我們現(xiàn)在還不十分清楚微生物使如何與免疫療法的藥物產(chǎn)生相互作用的,一些人認(rèn)為微生物能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)活化的難易程度來提高機(jī)體對(duì)抗腫瘤的反應(yīng)。但是包括細(xì)菌是如何調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能的一些具體的機(jī)制,現(xiàn)在還不清楚。
 
研究人員希望臨床試驗(yàn)研究能夠幫助解答這些問題,例如Wargo正在研究細(xì)菌代謝物,她的團(tuán)隊(duì)正在尋找能夠?qū)@些療法響應(yīng)的患者糞便以及血液中的特定代謝物特征,而且他們同時(shí)也在記錄病人血液和腫瘤中的免疫細(xì)胞數(shù)量。
 
目前來說確實(shí)存在太多的未知,因此一些科學(xué)家認(rèn)為這些臨床研究可能會(huì)給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)。比如一些參與臨床試驗(yàn)的人可能會(huì)出現(xiàn)副作用,改變患者的微生物組可能會(huì)使他們產(chǎn)生其他的一些健康問題。
 
糞便移植的不確定性因素太多,這種方法在非癌癥患者的群體中已經(jīng)被證明是安全有效的,但該療法也會(huì)出現(xiàn)一些副作用,比如有一位患者在接受該類治療之后出現(xiàn)了肥胖[9]。
 
而Gajewski計(jì)劃使用的雙歧桿菌安全性可能更高一點(diǎn),因?yàn)檫@種細(xì)菌人類已經(jīng)吃了上千年,而且雙歧桿菌能夠在嬰兒的腸道內(nèi)出現(xiàn),雖然隨著年齡的增長(zhǎng)該類細(xì)菌的數(shù)量會(huì)下降,但至少這種細(xì)菌是安全的。
 
但問題在于目前仍然不清楚單一類型的微生物是否能夠使癌癥病人產(chǎn)生獲益。而如果單一類型的微生物能有效的話,那到底是何種微生物能夠起效呢?
 
Science去年發(fā)表的一系列文章中,即使是使用相同的藥物,針對(duì)相同類型的腫瘤,不同研究中使患者產(chǎn)生獲益的微生物種類各不相同。
 
患者的飲食,樣本收集以及數(shù)據(jù)分析方法都可能會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如果研究人員不能找到產(chǎn)生這種差異的原因的話,他們也很有可能無法解讀臨床試驗(yàn)的結(jié)果。
 
因此在開始臨床試驗(yàn)之前,這三個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該嘗試去重復(fù)不同實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,找出一些共同的有益微生物。
 
這大概也是微生物組研究領(lǐng)域的一個(gè)常見的問題,很多研究結(jié)果經(jīng)常被證明是不可靠的,或者之后發(fā)現(xiàn)問題比先前想的要復(fù)雜的多。
 
Wargo說這個(gè)領(lǐng)域需要對(duì)樣本收集和分析進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,并且在更大的病人群體中對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。從去年開始,她的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)分析了超過500位接受不同療法的皮膚癌患者的糞便樣本。
 
短期來看,該領(lǐng)域的研究數(shù)量還會(huì)增長(zhǎng)。腸道內(nèi)的微生物確實(shí)給癌癥治療提供了新的思路,但這些研究能否最終轉(zhuǎn)化為患者的獲益現(xiàn)在還是未知數(shù)。
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