CSCO中國腎癌診治指南2018版推薦：

卡博替尼用于中高危晚期腎癌的一線治療

免疫聯(lián)合治療作為腎癌晚期一線治療方式

靶向藥物與免疫治療的聯(lián)合作為晚期腎癌的二線治療

疾病分層將成為晚期腎癌的治療策略

1卡博替尼成中高?；颊叩氖走x

晚期腎癌目前以靶向藥物治療為主，以低?；颊攉@益最為顯著，而對(duì)于中高危患者，現(xiàn)有靶向藥物，如舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等，并無明顯獲益。

卡博替尼作為抗VEGFR、MET、AXL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），較以往TKI具有更多的作用靶點(diǎn)。2017年公布了一項(xiàng)卡博替尼與舒尼替尼對(duì)照用于中高危晚期腎癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示與舒尼替尼治療相比，兩組獲得的無進(jìn)展生存期（PFS）為8.2月與5.6月（HR=0.66,P=0.012），兩組總生存（OS）分別為30.3月與21.8月（HR=0.80），兩組的客觀有效率為46%與18%。

因此，基于該項(xiàng)臨床研究，CSCO中國腎癌診治指南2018版將其推薦用于中高危晚期腎癌的一線治療，為中高危晚期腎癌的治療增加了一項(xiàng)重要選擇。

2免疫治療再“站”一線

靶向治療出現(xiàn)以后，以細(xì)胞因子為代表的免疫治療退出晚期腎癌的治療。但隨著新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，特別是PD-1單抗、PD-L1單抗的出現(xiàn)，免疫治療再次受到重視。

2015年底一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，NIVO單抗（PD-1單抗，Nivolumab）較依維莫司用于晚期腎癌患者治療的中位生存時(shí)間顯著改善，達(dá)到25.0個(gè)月，因而獲得批準(zhǔn)上市用于晚期腎癌的二線治療。

CSCO中國腎癌診治指南已經(jīng)從2017版開始推薦NIVO單抗用于轉(zhuǎn)移性腎癌接受抗血管生成治療失敗后的二線治療。

而對(duì)于PD-1和PD-L1單抗能否應(yīng)用于晚期腎癌的一線治療，國外已經(jīng)開展了一系列免疫治療聯(lián)合的臨床研究，包括抗PD-1和PD-L1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗，或與靶向藥物的聯(lián)合等。

2017年底已經(jīng)公布了2項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，首先是NIVO單抗聯(lián)合伊匹木單抗與舒尼替尼對(duì)照用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示中高危人群免疫聯(lián)合組的OS、客觀有效率以及PFS均優(yōu)于舒尼替尼組。

其次是抗PD-L1單抗Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與舒尼替尼對(duì)照用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究（IMmotion151研究）顯示PD-L1陽性患者Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗的治療中位PFS與OS均顯著優(yōu)于舒尼替尼。

另外，PD-1和PD-L1單抗與現(xiàn)有TKI類靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌一線治療的Ⅰ/Ⅱ期的一系列臨床研究結(jié)果顯示，其可以獲得較高的客觀有效率（達(dá)到60%~80%），而其中抗PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，中位PFS時(shí)間達(dá)到20.6個(gè)月。這些臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)改變了晚期腎癌一線靶向治療為主的現(xiàn)狀。

預(yù)計(jì)PD-1單抗很快會(huì)在國內(nèi)上市，必然會(huì)改變目前國內(nèi)晚期腎癌的治療現(xiàn)狀。因此，基于這些臨床研究，CSCO中國腎癌診治指南2018版將免疫聯(lián)合治療納入一線治療的領(lǐng)域。

3藥物聯(lián)合將成為重要治療策略

晚期腎癌自從靶向治療時(shí)代開始，一直以靶向藥物的單藥治療為主，特別是二三線治療，先后出現(xiàn)了阿昔替尼、依維莫司以及NIVO單抗等藥物，但中位PFS僅為4~6個(gè)月左右。

但2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議公布的一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療與單藥侖伐替尼、單藥依維莫司對(duì)照用于既往抗VEGFR治療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床研究打破了這種治療格局，該研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位PFS達(dá)14.6月，中位OS達(dá)25.5月，顯著優(yōu)于兩個(gè)單藥對(duì)照組，其療效數(shù)據(jù)也顯著優(yōu)于其他二線藥物治療。因此陸續(xù)受到包括CSCO中國腎癌診治指南在內(nèi)的一系列指南推薦用于晚期腎癌的二線治療。而侖伐替尼很快在國內(nèi)上市，其與依維莫司聯(lián)用，將會(huì)造福中國晚期腎癌患者。

對(duì)于靶向藥物聯(lián)合，國內(nèi)也正在開展一項(xiàng)CM082聯(lián)合依維莫司用于晚期腎癌二線治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。除了靶向藥物聯(lián)合，也應(yīng)該看到PD-1和PD-L1單抗與靶向藥物的聯(lián)合，特別是與阿昔替尼聯(lián)合用于晚期腎癌一線治療的初步數(shù)據(jù)顯示獲得顯著的療效，因此未來對(duì)于晚期腎癌的二線治療，現(xiàn)有靶向藥物與免疫治療的聯(lián)合將成為重要選擇。

4疾病分層將為治療分層提供依據(jù)

晚期腎癌自2005年進(jìn)入靶向治療時(shí)代，涌現(xiàn)出許多有效的靶向藥物，而隨著免疫治療時(shí)代的來臨，對(duì)于晚期腎癌，將會(huì)有越來越多的選擇。

但如何選擇，目前為止未能發(fā)現(xiàn)能夠應(yīng)用于臨床的生物預(yù)測標(biāo)記物。疾病危險(xiǎn)分層，以及與其他因素的聯(lián)合使用，成為晚期腎癌治療的選擇策略。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示對(duì)于初始無癥狀的52例晚期腎癌患者，采取主動(dòng)監(jiān)測，未接受任何藥物治療，獲得的中位PFS14.9月，中位OS44.5月，而其進(jìn)展后接受靶向藥物治療的療效并未受到影響。因此對(duì)于這部分患者，特別是無癥狀透明細(xì)胞癌，并且手術(shù)至轉(zhuǎn)移時(shí)間超過2年的患者，可以采取主動(dòng)監(jiān)測，這也是2018版腎癌指南推薦的治療選擇。

既往靶向治療的臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MSKCC評(píng)分為中低危的患者，更能從治療中獲益，而隨著免疫治療時(shí)代的來臨，預(yù)后評(píng)分仍然是治療選擇的重要參考因素。

對(duì)于MSKCC評(píng)分顯示為中高危的患者，Checkmate024研究已經(jīng)證實(shí)NIVO單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療要顯著優(yōu)于舒尼替尼治療。

另外的研究也已經(jīng)證實(shí)，用于中高?；颊咭痪€治療時(shí)，卡博替尼要優(yōu)于舒尼替尼。

因此對(duì)于中高?；颊?，舒尼替尼并不能作為首選治療，免疫聯(lián)合或應(yīng)用卡博替尼或許是不錯(cuò)的選擇。

對(duì)于低危患者，Checkmate024研究亞組分析發(fā)現(xiàn)其接受舒尼替尼治療要優(yōu)于免疫治療，因此對(duì)于低?；颊?，靶向治療仍然是首選的治療方式。

關(guān)于PD-L1的表達(dá)能否作為生物預(yù)測標(biāo)記物，目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)可以作為重要的參考因素。

如在Checkmate024研究中的亞組分析顯示，對(duì)于PD-L1表達(dá)陽性的患者，聯(lián)合免疫治療獲益更加顯著；而另外，IMmotion151研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性表達(dá)的患者PD-L1單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療比舒尼替尼單藥治療組能獲得顯著的優(yōu)勢。

因此PD-L1的陽性表達(dá)與否成為選擇免疫治療的重要參考因素。當(dāng)然，可能還需要結(jié)合其他因素，但提示對(duì)于這部分患者，應(yīng)該考慮進(jìn)行分層治療。

5表格呈現(xiàn)使指南工具化

CSCO中國腎癌診治指南2018版除了內(nèi)科治療部分更新外，為了體現(xiàn)指南的工具性，腎癌治療的主要選擇與推薦都進(jìn)行了表格化處理，使得臨床醫(yī)生一目了然，更貼近于臨床的實(shí)用性。