免疫系統(tǒng)可以識別并消除癌細胞,但會受到抑制性受體和配體的影響。機體在正常情況下,免疫檢查點可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度來維持免疫耐受,然而機體在受到腫瘤侵襲時,腫瘤細胞通過異常激活免疫檢查點,抑制機體對腫瘤細胞免疫監(jiān)視和清除,實現(xiàn)腫瘤細胞的增殖和逃逸。阻斷免疫檢查點的藥物,可以解除腫瘤對免疫的抑制,調(diào)動或者激發(fā)機體自身的免疫功能,進而幫助患者抑制、殺傷腫瘤細胞。
近年來,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點阻斷劑在市場上掀起了巨大風(fēng)浪,仍有許多處在臨床試驗的免疫檢查點抑制劑,不為我們熟悉,下面著重介紹LAG-3抑制劑。
LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼的,主要表達在活化的T細胞、NK細胞、和漿細胞樣樹突狀,具有T細胞功能調(diào)節(jié)功能的細胞表面分子蛋白。于1990年被發(fā)現(xiàn),2007年第7屆國際人類白細胞分化抗原專題會議命名為CD233。
LAG-3的主要配體是MHCII,它以CTLA-4和PD-1相似的方式負性調(diào)節(jié)T細胞的增殖與活化,也有研究表明它在抑制調(diào)節(jié)性T細胞功能中發(fā)揮作用,維持CD8T細胞處于耐受性狀態(tài)的作用等。臨床前研究顯示,抑制LAG-3能夠讓T細胞重新恢復(fù)細胞毒性作用,從而限制腫瘤的生長,成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點,目前涉及LAG-3臨床開發(fā)主要用三項。
1IMP321
IMP321由PrimaBioMed開發(fā)的大分子抗癌化合物,是可溶型的LAG-3,主要用于增加免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng),IMP321有兩種臨床用途,一種是“低劑量”(例如250mg)作為癌癥疫苗的佐劑,另一種是“高劑量”(如12次注射,每次6mg)作為一線“化學(xué)-免疫療法”,但IMP321卻沒有免疫原性的(臨床試驗中沒有檢測到anti-IMP321抗體)。
在2000-2008年,主要進行了本藥的臨床前研究,2005年起逐漸走向了臨床的研究。目前PrimaBioMed有兩項IMP321在研的臨床項目,分別是(1)與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機雙盲安慰劑對照研究,該II期臨床試驗招募241例患者,預(yù)計于2019年6月結(jié)束,2020年12月完成主要研究報告;(2)與Keytruda(Pembrolizumab,PD-1抑制劑)合用治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的I期試驗,用以評估IMP321安全性和可能的協(xié)同PD-1抑制劑的作用,本試驗預(yù)計于2018年6月結(jié)束,12月提交主要的研究報告。
盡管還沒有進一步的報告數(shù)據(jù)公布,但早在2015年5月下旬,PrimaBioMed已經(jīng)提交了一份關(guān)于使用IMP321與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的臨時專利申請,其后的臨床前工作顯示出聯(lián)合給藥具有更高的有效率,這些似乎也在暗示IMP321臨床效果和前景。
2BMS-986016
研究和評估BMS-986016劑量的I期試驗,單獨應(yīng)用或與Opdivo(nivolumab,PD-1抑制劑)聯(lián)合用于治療多種癌癥,部分結(jié)果表明BMS-986016可能具有干擾腫瘤細胞生長和擴散的能力,同時根據(jù)BMS網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示用于黑色素瘤、實體瘤的I/IIa臨床試驗和慢性淋巴細胞白血病的I臨床試驗在進展中。
3GSK2831781
GSK2831781是葛蘭素史克(GSK)研制的一種抗自身免疫性疾病的單克隆抗體,靶向病變器官部位積累LAG-3活化T細胞,通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用(ADCC,antibody-dependentcellularcytotoxicity)和補體依賴性細胞毒性反應(yīng)(CDC,complement-dependentcytotoxicity)破壞這些活化T細胞,從而使它們從體內(nèi)消耗殆盡。在2011年5月刊登在ClinicalandExperimentalImmunology的文章報道了Nantes團隊的研究,“GSK2831781在靈長動物模型上結(jié)核菌素誘導(dǎo)的IV型超敏模型上,可以抑制Th1誘導(dǎo)的皮膚炎癥”,這提示GSK可以將GSK2831781應(yīng)用在銀屑病的治療上。
在2015年初,GSK2831781的進行了第一個針對銀屑病患者和健康人的隨機的,雙盲,安慰劑對照和單次劑量一期臨床試驗。該試驗招募約67名受試者,其中一半健康者,一半斑塊性銀屑病患者。除了評估安全性和耐受性之外,該研究還將調(diào)查行動機制和臨床終點。該實驗已于2018年2月完成。進一步的數(shù)據(jù)還有待披露。
結(jié)語
目前,針對免疫檢查點阻斷的藥主要是PD-1/PD-L1為主,國內(nèi)也有多家藥企宣布了相關(guān)的臨床試驗,但其他免疫檢查點如LAG-3,IDO抑制劑、CD137、CD134等,這些都是我們可以開拓新的方向。同時目前主要研究都集中在單克隆抗體的研發(fā),而關(guān)于免疫檢查點阻斷的小分子化學(xué)藥物報道不多,考慮到小分子在藥物動力學(xué)性質(zhì)方面的眾多優(yōu)點,在單一療法和其它組合方案里表現(xiàn)出的更大靈活性,可為患者和醫(yī)生提供一個新的治療選擇。
本品為免疫增強劑,用于細胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度;也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。
健客價: ¥20用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥36FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。
健客價: ¥2191、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價: ¥15阿司匹林對血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林腸溶片適應(yīng)癥如下:降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后,如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA),冠狀動脈旁路術(shù)(CABG),頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù),動靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者(冠心病家族史、
健客價: ¥17.8用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥24用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療劑;本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥39用于因自身免疫功能低下而引起的各種疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療;也可以作為腫瘤化療輔助藥物。
健客價: ¥80配合歐姆龍血糖儀一起使用測量血糖。
健客價: ¥591.適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng),也適用于預(yù)防及治療骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD) 2、經(jīng)其他免疫抑制劑治療無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病。
健客價: ¥230應(yīng)用其較強的免疫抑制作用,治療各種變態(tài)反應(yīng)性炎癥、各種自身免疫性疾病。
健客價: ¥46.5主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病,嚴重的支氣管哮喘,皮炎等過敏性疾病,潰瘍性結(jié)腸炎,急性白血病,惡性淋巴瘤等。此外,本藥還用于某些腎上腺皮質(zhì)疾病的診斷——地塞米松抑制試驗。
健客價: ¥6(1)異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合,適用于各型結(jié)核病的治療,包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。 (2)異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防: ①新近確診為結(jié)核病患者的家庭成員或密切接觸者; ②結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(PPD)強陽性同時胸部X射線檢查符合非進行性結(jié)核病,痰菌陰性,過去未接受過正規(guī)抗結(jié)核治療者; ③正在接受免疫抑制劑或長期激素治療的患者,某些血液病或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾?。ㄈ绨籽?/p> 健客價: ¥29
本品適用于以下真菌病:全身性念珠菌病,包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、重癥監(jiān)護患者、接受放療、化療或免疫抑制劑治療。
健客價: ¥8用于因自身免疫功能低下而引起的各種疾病,并用于慢性病毒性肝炎、保肝治療;也可以作為腫瘤化療輔助藥物。
健客價: ¥45用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板減少、多次感染綜合癥、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥20清潔護理。
健客價: ¥5本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用,可防止器官移植(腎移植、心臟移植及肝移植)病人發(fā)生的排斥反應(yīng)。并可減少腎 移植患者對皮質(zhì)類固醇的需求。通常本品與皮質(zhì)類固醇和/或其它免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用或單獨使用,對下列患者的治療可取得臨床療效(包括皮質(zhì)類固醇減量)。嚴重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;皮肌炎;自身免疫性慢性活動性肝炎;自發(fā)性血小板減少性紫癜。
健客價: ¥308用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染;對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病。
健客價: ¥12.8(1)全身性念珠菌病:包括念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心內(nèi)膜、肺及泌尿道感染。也可用于惡性腫瘤、特殊監(jiān)護病人、接受放、化療或免疫抑制劑治療或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。? (2)隱球菌?。喊[球菌性腦膜炎及其他部位(如肺、皮膚)的隱球菌感染??捎糜诿庖吖δ苷;颊?、艾滋病人及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病人可服用本品維持治療
健客價: ¥18有提高人體免疫功能,保護骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能;用于各種疾病引起的虛損;配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療,促進正功能的恢復(fù)。
健客價: ¥28有較理想抑制排斥反應(yīng)療效和藥物耐受性,提高腎移植患者接受免疫抑制劑治療的依從性,減少因藥物副作用而導(dǎo)致的移植物功能喪失??膳c環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時應(yīng)用。
健客價: ¥880用于某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染的輔助治療(如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作為惡性腫瘤的輔助治療;本品可用于濕疹、血小板塊減少、多次感染綜合征、慢性皮膚黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客價: ¥191.佝僂病和軟骨病。2.腎性骨病。3.骨質(zhì)疏松癥。4.甲狀旁腺功能減退癥。
健客價: ¥16