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免疫檢查點抑制劑——LAG-3

摘要:LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼的,主要表達在活化的T細胞、NK細胞、和漿細胞樣樹突狀,具有T細胞功能調(diào)節(jié)功能的細胞表面分子蛋白。

免疫系統(tǒng)可以識別并消除癌細胞,但會受到抑制性受體和配體的影響。機體在正常情況下,免疫檢查點可以通過調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)的強度來維持免疫耐受,然而機體在受到腫瘤侵襲時,腫瘤細胞通過異常激活免疫檢查點,抑制機體對腫瘤細胞免疫監(jiān)視和清除,實現(xiàn)腫瘤細胞的增殖和逃逸。阻斷免疫檢查點的藥物,可以解除腫瘤對免疫的抑制,調(diào)動或者激發(fā)機體自身的免疫功能,進而幫助患者抑制、殺傷腫瘤細胞。

近年來,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點阻斷劑在市場上掀起了巨大風(fēng)浪,仍有許多處在臨床試驗的免疫檢查點抑制劑,不為我們熟悉,下面著重介紹LAG-3抑制劑。

LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼的,主要表達在活化的T細胞、NK細胞、和漿細胞樣樹突狀,具有T細胞功能調(diào)節(jié)功能的細胞表面分子蛋白。于1990年被發(fā)現(xiàn),2007年第7屆國際人類白細胞分化抗原專題會議命名為CD233。

LAG-3的主要配體是MHCII,它以CTLA-4和PD-1相似的方式負性調(diào)節(jié)T細胞的增殖與活化,也有研究表明它在抑制調(diào)節(jié)性T細胞功能中發(fā)揮作用,維持CD8T細胞處于耐受性狀態(tài)的作用等。臨床前研究顯示,抑制LAG-3能夠讓T細胞重新恢復(fù)細胞毒性作用,從而限制腫瘤的生長,成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點,目前涉及LAG-3臨床開發(fā)主要用三項。

1IMP321

IMP321由PrimaBioMed開發(fā)的大分子抗癌化合物,是可溶型的LAG-3,主要用于增加免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng),IMP321有兩種臨床用途,一種是“低劑量”(例如250mg)作為癌癥疫苗的佐劑,另一種是“高劑量”(如12次注射,每次6mg)作為一線“化學(xué)-免疫療法”,但IMP321卻沒有免疫原性的(臨床試驗中沒有檢測到anti-IMP321抗體)。

在2000-2008年,主要進行了本藥的臨床前研究,2005年起逐漸走向了臨床的研究。目前PrimaBioMed有兩項IMP321在研的臨床項目,分別是(1)與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機雙盲安慰劑對照研究,該II期臨床試驗招募241例患者,預(yù)計于2019年6月結(jié)束,2020年12月完成主要研究報告;(2)與Keytruda(Pembrolizumab,PD-1抑制劑)合用治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的I期試驗,用以評估IMP321安全性和可能的協(xié)同PD-1抑制劑的作用,本試驗預(yù)計于2018年6月結(jié)束,12月提交主要的研究報告。

盡管還沒有進一步的報告數(shù)據(jù)公布,但早在2015年5月下旬,PrimaBioMed已經(jīng)提交了一份關(guān)于使用IMP321與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用的臨時專利申請,其后的臨床前工作顯示出聯(lián)合給藥具有更高的有效率,這些似乎也在暗示IMP321臨床效果和前景。

2BMS-986016

研究和評估BMS-986016劑量的I期試驗,單獨應(yīng)用或與Opdivo(nivolumab,PD-1抑制劑)聯(lián)合用于治療多種癌癥,部分結(jié)果表明BMS-986016可能具有干擾腫瘤細胞生長和擴散的能力,同時根據(jù)BMS網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示用于黑色素瘤、實體瘤的I/IIa臨床試驗和慢性淋巴細胞白血病的I臨床試驗在進展中。

3GSK2831781

GSK2831781是葛蘭素史克(GSK)研制的一種抗自身免疫性疾病的單克隆抗體,靶向病變器官部位積累LAG-3活化T細胞,通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用(ADCC,antibody-dependentcellularcytotoxicity)和補體依賴性細胞毒性反應(yīng)(CDC,complement-dependentcytotoxicity)破壞這些活化T細胞,從而使它們從體內(nèi)消耗殆盡。在2011年5月刊登在ClinicalandExperimentalImmunology的文章報道了Nantes團隊的研究,“GSK2831781在靈長動物模型上結(jié)核菌素誘導(dǎo)的IV型超敏模型上,可以抑制Th1誘導(dǎo)的皮膚炎癥”,這提示GSK可以將GSK2831781應(yīng)用在銀屑病的治療上。

在2015年初,GSK2831781的進行了第一個針對銀屑病患者和健康人的隨機的,雙盲,安慰劑對照和單次劑量一期臨床試驗。該試驗招募約67名受試者,其中一半健康者,一半斑塊性銀屑病患者。除了評估安全性和耐受性之外,該研究還將調(diào)查行動機制和臨床終點。該實驗已于2018年2月完成。進一步的數(shù)據(jù)還有待披露。

結(jié)語

目前,針對免疫檢查點阻斷的藥主要是PD-1/PD-L1為主,國內(nèi)也有多家藥企宣布了相關(guān)的臨床試驗,但其他免疫檢查點如LAG-3,IDO抑制劑、CD137、CD134等,這些都是我們可以開拓新的方向。同時目前主要研究都集中在單克隆抗體的研發(fā),而關(guān)于免疫檢查點阻斷的小分子化學(xué)藥物報道不多,考慮到小分子在藥物動力學(xué)性質(zhì)方面的眾多優(yōu)點,在單一療法和其它組合方案里表現(xiàn)出的更大靈活性,可為患者和醫(yī)生提供一個新的治療選擇。

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