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腸癌大突破!上海交大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了腸道微生物導(dǎo)致化療耐藥的機(jī)制

2018-05-10 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:腸癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第三,死亡率排第二(1),是威脅人類健康的一大殺手。化療是臨床上常用的抗癌療法之一。特別地,對(duì)于晚期結(jié)腸直腸癌患者來(lái)說(shuō),手術(shù)加上化療是最常用的治療方案。

昨天,我們推了一篇文章,說(shuō)是牙周病患者患食管癌風(fēng)險(xiǎn)增加228%,我們?cè)诤笈_(tái)收到了很多留言,一部分留言認(rèn)為:是相關(guān)性,并沒(méi)有什么用。

5個(gè)月前,我們也推送了一篇文章,說(shuō)的是牙周病是結(jié)直腸癌和淋巴瘤的高危因素。后臺(tái)留言也有類似質(zhì)疑的聲音。
 
對(duì)于一部分人而言,口腔和腸道離得太遠(yuǎn),很難扯上關(guān)系;對(duì)于另一部分人而言,這個(gè)世界上任何兩個(gè)事件之間似乎都可以扯上關(guān)系,所以沒(méi)必要庸人自擾。
 
近日,來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科的房靜遠(yuǎn)教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國(guó)密西根大學(xué)鄒偉平教授合作,首次從作用機(jī)制上證明具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)可以通過(guò)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的自噬作用,促進(jìn)結(jié)直腸癌對(duì)化療的耐受。而具核梭桿菌恰恰是我們口腔中常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌。這一重要發(fā)現(xiàn)發(fā)表在頂級(jí)期刊《細(xì)胞》雜志上(1)。
 
腸癌在所有惡性腫瘤中發(fā)病率排第三,死亡率排第二(1),是威脅人類健康的一大殺手。化療是臨床上常用的抗癌療法之一。特別地,對(duì)于晚期結(jié)腸直腸癌患者來(lái)說(shuō),手術(shù)加上化療是最常用的治療方案(2)。然而,盡管化療在患者接受治療的初期顯示出良好的效果,但是最終很多患者也會(huì)出現(xiàn)化療耐藥,并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。因此,晚期結(jié)腸直腸癌患者的5年存活率只有10%左右(3)。
 
同時(shí),雖然近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的對(duì)于多種晚期癌癥治療效果顯著。然而,不幸地是,絕大部分結(jié)腸直腸癌(CRC)對(duì)于免疫治療不敏感。只有一小部分?jǐn)y帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的CRC患者可以受益于免疫療法(4)。因此,為了改善晚期CRC患者的生存,深入了解CRC患者對(duì)于化療耐藥的機(jī)制非常有必要。
 
近年來(lái),一系列的研究發(fā)現(xiàn),腸道微生物不僅可以通過(guò)調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)影響化療以及免疫治療的效果(5),也同CRC的形成以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。例如,2011年科學(xué)家在腸道中發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌的身影。2012年,發(fā)現(xiàn)在CRC的發(fā)展過(guò)程中具核梭桿菌的含量會(huì)逐漸增加(6)。去年,科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌還與CRC患者的生存期密切相關(guān),其含量越高,患者的生存期往往越短(7)。
 
至此,具核梭桿菌引起了人們極大的興趣。研究人員開(kāi)始嘗試從具核梭桿菌的角度去理解腸癌的耐藥性與復(fù)發(fā)。房教授這個(gè)團(tuán)隊(duì)就是其中的一員。
 
為了探索具核梭桿菌與腸癌化療耐藥之間的關(guān)系。房教授團(tuán)隊(duì)招募了大量的CRC患者(包括癌癥復(fù)發(fā)以及未復(fù)發(fā)患者),并對(duì)其腫瘤組織進(jìn)行了系統(tǒng)的分析,他們發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌在CRC復(fù)發(fā)患者腫瘤組織中的含量明顯高于CRC未復(fù)發(fā)的患者。并且,CRC患者腫瘤組織中的具核梭桿菌含量越高,患者的預(yù)后往往越差。
 
研究人員利用逐漸提升化療藥物濃度的方法,獲得了有耐藥性的SW480細(xì)胞(一種CRC細(xì)胞,對(duì)于化療異常敏感)。然后,再利用化學(xué)藥物分別處理SW480細(xì)胞,耐藥的SW480細(xì)胞以及同具核梭桿菌一起培養(yǎng)的SW480細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn),與具核梭桿菌一起培養(yǎng)的SW480細(xì)胞同化療耐藥的SW480細(xì)胞的耐藥的程度是相同的。也就是說(shuō),人體腸道中的具核梭桿菌的確會(huì)誘導(dǎo)CRC細(xì)胞對(duì)化療耐藥。
 
那么具核梭桿菌又是如何誘導(dǎo)化療耐藥的呢?為此,研究人員將CRC細(xì)胞與具核梭桿菌一起培養(yǎng),之后對(duì)普通的CRC細(xì)胞以及同具核梭桿菌一起培養(yǎng)過(guò)的CRC細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。發(fā)現(xiàn),同具核梭桿菌一起培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞中,有992個(gè)基因下調(diào)了,1466個(gè)基因上調(diào)了。
 
之后,通過(guò)單樣本基因富集分析,蛋白印跡分析,以及透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn),與具核梭桿菌共培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞中,自噬信號(hào)被顯著激活。而之前恰有研究發(fā)現(xiàn),自噬通路與化療耐藥相關(guān)(9),這也意味著,具核梭桿菌或許是通過(guò)引起CRC細(xì)胞自噬的激活從而導(dǎo)致其對(duì)化療的耐藥。
 
為了驗(yàn)證這一點(diǎn),研究人員將具核梭桿菌同CRC細(xì)胞一起培養(yǎng),然后加入化療藥物以及自噬抑制劑。發(fā)現(xiàn),具核梭桿菌誘導(dǎo)的化療耐藥可以被自噬抑制劑抵消。隨后研究人員還確定了參與這一過(guò)程的相關(guān)的自噬蛋白,ULK1以及ATG7。表明具核梭桿菌介導(dǎo)的化療耐藥的確是通過(guò)激活自噬途徑完成的。
 
然而,在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象,自噬相關(guān)蛋白的增加并不是相應(yīng)的基因表達(dá)增加導(dǎo)致的。這就意味著,存在著轉(zhuǎn)錄后調(diào)控參與自噬信號(hào)的激活。
 
這就讓研究團(tuán)隊(duì)想起了miRNA,miRNA是細(xì)胞中常見(jiàn)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控元件,通過(guò)降解相應(yīng)的mRNA或者抑制其翻譯發(fā)揮調(diào)控作用(10)。因此研究人員猜想,具核梭桿菌誘導(dǎo)的自噬相關(guān)蛋白增加或許與相應(yīng)的miRNA含量下降相關(guān)。
 
通過(guò)對(duì)6名含有大量具核梭桿菌的CRC患者的腫瘤組織,以及6名僅含少量具核梭桿菌的CRC患者的腫瘤組織,做全面的miRNA表達(dá)分析,他們發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌豐度高的CRC患者的癌細(xì)胞中有68種miRNA含量下降了。
 
隨后,研究人員通過(guò)將這68種miRNA與數(shù)據(jù)庫(kù)中的標(biāo)準(zhǔn)自噬相關(guān)miRNA對(duì)比,以及實(shí)時(shí)PCR技術(shù),最終確定了兩種名為miR-4802和miR-18a*的miRNA與自噬的激活相關(guān)。這兩種miRNA可以通過(guò)抑制ULK1,ATG7的合成,抵消具核梭桿菌誘導(dǎo)的自噬相關(guān)蛋白增加。
 
并且在CRC小鼠模型中,研究人員還證明了,自噬抑制劑以及這兩種miRNA類似物可以抑制具核梭桿菌誘導(dǎo)的化療耐藥。所有的這些表明,具核梭桿菌激活自噬是通過(guò)選擇性降低這兩種miRNA含量實(shí)現(xiàn)的。
 
最后,研究人員還確定了具核梭桿菌介導(dǎo)的化療耐藥的具體通路,TLR4以及MYD88先天免疫信號(hào)通路。并且在小鼠試驗(yàn)中,他們發(fā)現(xiàn),抑制這兩個(gè)通路可以扭轉(zhuǎn)具核梭桿菌誘導(dǎo)的兩種miRNA的減少,自噬相關(guān)蛋白的增加以及化療耐藥。
 
總的來(lái)說(shuō),本次試驗(yàn)中,研究人員證明了具核梭桿菌介導(dǎo)的化療耐藥,是通過(guò)作用于TLR4以及MYD88通路,導(dǎo)致miR-4802和miR-18a*選擇性減少,繼而激活自噬導(dǎo)致的。
 
到這里,我還是想說(shuō)說(shuō)我們昨天那篇文章。在發(fā)現(xiàn)牙周病與食管癌之間的關(guān)系之后,紐約州立大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長(zhǎng),JeanWactawski-Wende教授表示,“食管靠近口腔,因此牙周病原體可能更容易獲得和感染食管粘膜并促進(jìn)該部位的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。”
 
就這個(gè)研究而言,牙周病竟是結(jié)直腸癌和淋巴瘤的高危因素這個(gè)研究,是不是也暗示著什么?我們腸道的具核梭桿菌與口腔里的有啥關(guān)系?這個(gè)還真值得研究人員深思。
 
最重要的是,這一發(fā)現(xiàn)潛藏著巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值,如果腸癌患者在接受化療的同時(shí)也接受抗具核梭桿菌或者抗自噬治療,有可能具有增強(qiáng)化療效果的作用。雖然定向清除一種腸道微生物的臨床技術(shù)還沒(méi)有出現(xiàn),不過(guò)在今年6月中旬,《自然》雜志報(bào)道了一個(gè)重磅研究,華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子微生物學(xué)教授ScottJ.Hultgren博士團(tuán)隊(duì)利用甘露糖苷成功特異性清除腸道中的大腸桿菌,而不打亂腸道菌群平衡,也不存在引發(fā)抗藥性的問(wèn)題(11)。
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