生物化學(xué)家湯瑪斯?塔斯奇爾（ThomasTuschl）在人體內(nèi)找到了可以關(guān)閉某些人類基因變異或細(xì)菌、病毒特殊基因的“開(kāi)關(guān)”：核糖核酸干擾（RNAinterference，RNAi）分子。

據(jù)最新成果發(fā)現(xiàn)，心臟病、肝炎、癌癥和艾滋病等大都是人類基因變異或細(xì)菌、病毒入侵造成的。如果能發(fā)現(xiàn)一種簡(jiǎn)單的技術(shù)，隨意關(guān)閉某些特殊基因，從理論上講就可能治愈這些疾病。生物化學(xué)家湯瑪斯?塔斯奇爾（ThomasTuschl）在人體內(nèi)找到了這種“開(kāi)關(guān)”：核糖核酸干擾（RNAinterference，RNAi）分子。

塔斯奇爾發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將這種小雙螺旋分子導(dǎo)入人細(xì)胞內(nèi)并瞄準(zhǔn)某種基因時(shí)，就可阻止基因發(fā)揮作用?，F(xiàn)在，很多生物技術(shù)公司正尋求利用RNAi來(lái)治療疾病。2002年塔斯奇爾與他人一起在美國(guó)馬薩諸塞州建立了Alnylam制藥公司，希望能開(kāi)發(fā)出治療癌、艾滋病和其他疾病的RNAi藥物。

Alnylam公司在過(guò)去二十年的大部分時(shí)間一直在研究基于RNAi療法，為研發(fā)注入了10億美元。它的堅(jiān)持似乎正在得到回報(bào)。在RNAi治療領(lǐng)域Alnylam處于領(lǐng)先地位，2016年，福布斯將該公司列入其“100個(gè)最具創(chuàng)新成長(zhǎng)型公司”名單。目前在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站有37條紀(jì)錄，RNAi藥物引人注目。其中Patisiran，離獲準(zhǔn)僅一步之遙。

①Lumasiran

5月3日，Alnylam宣布，計(jì)劃在今年年中之前開(kāi)始對(duì)罕見(jiàn)疾病候選藥物lumasiran進(jìn)行后期測(cè)試，并已獲得FDA同意，使用生物標(biāo)志物對(duì)RNAi藥物的臨床效果進(jìn)行初步分析，用于治療1型原發(fā)性高草酸尿癥（一種常染色體隱性遺傳病，病因?yàn)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.coldnoir.com/nrgbpd/824601.html' target='_blank'>肝臟過(guò)氧化丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致草酸產(chǎn)生過(guò)多，臨床表現(xiàn)為高草酸尿癥和反復(fù)尿路結(jié)石。由于腎移植術(shù)后患者仍存在草酸代謝障礙，復(fù)發(fā)率極高）。

去年11月公布的I/II期研究的結(jié)果顯示，接受Lumasiran（3mg/kg劑量，每月皮下注射）的所有患者尿草酸鹽均達(dá)到或接近正常水平。尿液中草酸鹽的排泄量也下降到低于終末期腎病進(jìn)展的水平。

公司Lumasiran計(jì)劃負(fù)責(zé)人PriteshGandhi指出：鑒于迄今為止的報(bào)告結(jié)果：Lumasiran有可能防止過(guò)量的草酸鹽產(chǎn)生，并解決與1型原發(fā)性高草酸尿癥（Primaryhyperoxaluriatype1，PH1）有關(guān)的病理生理學(xué)問(wèn)題，降低發(fā)病率。迄今尚沒(méi)有批準(zhǔn)的PH1藥物。

今年3月賽諾菲放棄對(duì)Lumasiran的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化選擇，現(xiàn)在它進(jìn)入III期試驗(yàn)，這使得Alnylam將擁有第三項(xiàng)注冊(cè)或后期測(cè)試的全資資產(chǎn)。

Alnylam預(yù)計(jì)該研究的一線結(jié)果將在2019年收獲，并可能在2020年初提交美國(guó)批準(zhǔn)文件。FDA同意Alnylam提出的在III期研究主要終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)測(cè)量（尿）草酸鹽減少量的提議，將它作為與疾病進(jìn)展相關(guān)的生物標(biāo)志物。

②Patisiran

去年11月，Alnylam的先導(dǎo)藥物Patisiran在一項(xiàng)遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性患者III期研究中達(dá)到主要和次要終點(diǎn)。這是RNAi藥物首次在III期臨床達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。一項(xiàng)名為APOLLO的試驗(yàn)共招募225名患者，治療18個(gè)月，主要終點(diǎn)mNIS+7和次要終點(diǎn)NorfolkQoL指標(biāo)都顯著下降，顯示該藥不僅延緩病情惡化，還可能逆轉(zhuǎn)疾病。用藥組和安慰劑組退出率分別為7.4和37.7%，也說(shuō)明用藥組療效顯著。兩組死亡率分別為4.7%和7.8%。最重要的是Patisiran似乎沒(méi)有遇到困擾RNA藥物的安全性問(wèn)題。這種罕見(jiàn)遺傳疾病因轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR，一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）淀粉樣變性導(dǎo)致三級(jí)結(jié)構(gòu)折疊出錯(cuò)，引起變性蛋白在組織的蓄積。不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，而且也致死率很高，診斷后生存期低于15年，很難用傳統(tǒng)藥物控制。

Patisiran被FDA認(rèn)定為突破性新藥（2017年11月20日），除在美國(guó)外，還在歐盟完成新藥注冊(cè)，今年2月1日，F(xiàn)DA接受其新藥申請(qǐng)，并很可能在夏季獲得批準(zhǔn)。

ClarivateAnalytics的數(shù)據(jù)分析師預(yù)計(jì)，在今年推出市場(chǎng)的12個(gè)潛在重磅藥品中，Patisiran位列第6，2022年銷售額12.1億美元。

③Givosiran

一種急性肝卟啉?。ˋHP）的候選藥物Givosiran也處于后期檢測(cè)階段。

Givosiran是一種靶向作用于氨基乙酰丙酸合酶1（aminolevulinicacidsynthase1，ALAS1）的RNAi藥物，用于預(yù)防急性肝卟啉癥（AcuteHepaticPorphyrias，AHP）。其III期ENVISION試驗(yàn)已在去年11月7日啟動(dòng)，之前先后被FDA和歐洲藥品局認(rèn)定為突破性新藥和“PRIME”藥品。

AHP是一種罕見(jiàn)的代謝紊亂疾病，主要是常染色體顯性遺傳，由負(fù)責(zé)血紅素合成的8種酶遺傳突變引起。AHP患者暴露于某些藥物、食物或激素時(shí)，會(huì)強(qiáng)烈誘導(dǎo)血紅素生物合成途徑中的一種酶——氨基乙酰丙酸合酶1（ALAS1），導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發(fā)作。目前尚未批準(zhǔn)預(yù)防AHP發(fā)病的治療藥物。

對(duì)于這個(gè)市場(chǎng)價(jià)值數(shù)百億美元的RNAi熱門領(lǐng)域，不少人充滿信心。