鴻運(yùn)華寧目前有2個抗體分子（3個適應(yīng)癥）進(jìn)入臨床階段，其中GMA301是靶向內(nèi)皮素受體ETa的單克隆抗體，用于肺動脈高壓（PAH）的治療。

肺動脈高壓

按照美國國家罕見病組織（NORD）的定義，肺動脈高壓是一種以肺動脈血壓明顯升高為特征的罕見的、漸進(jìn)性的疾病。肺動脈高壓既可以作為一種罕見病獨(dú)立存在，如特發(fā)性或遺傳性的肺動脈高壓，同時也可以與先天性心臟病、結(jié)締組織?。ㄓ财げ?、紅斑狼瘡等）、睡眠呼吸障礙、肺血栓栓塞、慢性阻塞性肺病、艾滋病等多種疾病密切相關(guān)。

肺動脈高壓的致病原因人們尚不完全清楚。根據(jù)第四屆世界PAH研討會的分類，肺動脈高壓按照誘因可分為以下5類：特發(fā)性、遺傳性、藥物或讀毒性物質(zhì)引起的肺動脈高壓，左心疾病引起的肺動脈高壓，肺間質(zhì)疾病及低氧引起的肺動脈高壓，慢性血栓栓塞引起的肺動脈高壓，以及病因不明或多病因性的肺動脈高壓。因?yàn)殚L期缺氧導(dǎo)致手指和嘴唇呈現(xiàn)藍(lán)紫色，“藍(lán)嘴唇”成為肺血管病肺動脈高壓患者的代稱。為紀(jì)念一名因食用有毒菜籽油導(dǎo)致患肺動脈高壓去世的兒童患者，自2012年起，將每年的5月5日定為世界肺動脈高壓日。

肺動脈高壓因其起病隱匿，患者就診時多已處于肺動脈高壓心功能的Ⅲ～Ⅳ級。據(jù)肺動脈高壓公益組織愛稀客對全國3000余名肺動脈高壓患者的統(tǒng)計(jì)，近90%的人經(jīng)歷過誤診或漏診，且常常需要2～3年、看3～5個醫(yī)生才能最終明確診斷。肺動脈高壓的伴隨癥狀通常包括呼吸短促（特別是在運(yùn)動時）、胸部疼痛、間斷性的昏厥等，患者多為20-40歲的年輕女性，心臟卻像70歲老人，不宜重體力勞動、不能唱歌、不能爬樓、不能奔跑，連系鞋帶這樣的小事也隨時可能猝死。

隨著病情的延續(xù)，肺動脈持續(xù)的高壓會使得右心室向肺部的供血持續(xù)不暢，最終會導(dǎo)致右心室衰竭。心臟衰竭是肺動脈高壓患者最常見的死亡原因。因其治療難度大，藥物敏感性低，心臟結(jié)構(gòu)不可逆程度高，預(yù)后極差。以特發(fā)性肺動脈高壓為例，如不加治療，診斷明確后中位存活時間僅為2.8年，而重度肺動脈高壓患者發(fā)生猝死的概率超過30％，很多國內(nèi)外專家稱之為“心血管領(lǐng)域的癌癥”。因此，肺動脈高壓患者需要趁早進(jìn)行治療，阻止或延緩病情的惡化。

肺動脈高壓已成為威脅人類健康的一個重要疾病，資料顯示在全球范圍內(nèi)每年各類肺動脈高壓發(fā)病率約為2.4~7.6/100萬，患病率約為每百萬人口15~26人[1]，已成為僅次于缺血性心臟病和高血壓的第3位常見的心血管疾病。肺動脈高壓在我國也擁有巨大的患病人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國至少有200萬肺動脈高壓患者，未及時得到外科或介入治療的先天性心臟病是我國常見的導(dǎo)致肺動脈高壓的原因之一[2]。因此，提高肺動脈高壓防治水平是我國目前醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。

另外，由于遺傳性的肺動脈高壓的患病人數(shù)符合歐美對罕見病的定義（在美國，罕見病是指患病人群少于20萬的疾病類型；在歐洲，罕見病是指患病率小于1/2000的疾?。?，因此肺動脈高壓在歐美被列為罕見病。而在中國，肺動脈高壓也有望被劃入罕見病的類別。針對罕見病而開發(fā)的藥物，在歐美可向藥監(jiān)部門申請孤兒藥資格認(rèn)定，通過資格認(rèn)定的藥物開發(fā)能夠獲得相關(guān)激勵措施，如臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中FDA的協(xié)助、FDA藥政申報(bào)費(fèi)(PDUFA費(fèi))減免，以及藥物獲批上市后的市場獨(dú)占期等等；在國內(nèi)，罕見病藥物的開發(fā)也有希望獲得優(yōu)先審評資格和罕見病治療相關(guān)的一系列支持。因此，治療肺動脈高壓的藥物開發(fā)也擁有較好的政策環(huán)境。

肺動脈高壓的治療方法

目前尚未有根治肺動脈高壓的方法，而藥物治療是肺動脈高壓維持治療的首選。已獲FDA批準(zhǔn)用于肺動脈高壓治療的藥物均為血管舒張藥物，按機(jī)理可分為鈣離子通道阻滯劑、前列環(huán)素受體激動劑、5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑、內(nèi)皮素受體抑制劑等。主流藥物列表如下：

鈣離子通道阻滯劑通過舒張動脈的平滑肌，降低血壓，適應(yīng)癥包括高血壓、心絞痛等。這類藥物是最早應(yīng)用到肺動脈高壓治療的藥物，在血管痙攣導(dǎo)致的肺動脈高壓的治療中被證明有效。之后，圍繞前列環(huán)素受體通路、一氧化氮通路和內(nèi)皮素受體通路這三條經(jīng)典的信號通路的藥物開發(fā)持續(xù)開展，前列環(huán)素受體激動劑、PDE5抑制劑和內(nèi)皮素受體抑制劑逐漸成為主流。歐洲發(fā)布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》建議依據(jù)WHO的肺動脈高壓功能分級決定治療策略。除了鈣離子通道阻滯劑和其他的一般治療或支持治療外，二級患者推薦內(nèi)皮素受體抑制劑或PDE5抑制劑的治療，三級患者推薦內(nèi)皮素受體抑制劑或PDE5抑制劑或前列環(huán)素類似物的治療。從美國市場來看，內(nèi)皮素受體抑制劑和前列環(huán)素（及其類似物）占據(jù)大部分市場份額，其中內(nèi)皮素受體抑制劑占比約40%。

近年來，內(nèi)皮素受體抑制劑的開發(fā)尤其受到重視。內(nèi)皮素受體(endothelinreceptors，ETR)有ETaR和ETbR二種，屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族。ETaR活化后通過激活細(xì)胞膜上Na+/Ca2+交換系統(tǒng)和Na+/H+交換系統(tǒng)使胞內(nèi)Ca2+濃度升高和肌纖維對Ca2+的敏感性增加，介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞收縮。因此，抑制內(nèi)皮素受體ETaR的激活理論上能夠有效地阻斷由內(nèi)皮素引起的血管壓力增加，從而緩解肺動脈高壓的癥狀，改善病人的運(yùn)動能力和血液動力學(xué)。目前，針對ETa的已經(jīng)商業(yè)化的小分子有：愛可泰隆公司的Bosentan，吉利德公司的Ambrisentan，以及愛可泰隆與日本新藥合作開發(fā)的Macitentan。

但是，這些小分子藥物在實(shí)際使用中會帶來諸多毒副作用，包括典型的肝毒性。如果能提高藥物的靶向性，降低毒副作用，將更加有利于該疾病的治療和管理。

抗體藥物由于其特異性好、毒副作用低、半衰期長等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在多種類型的疾病的治療中被使用。針對肺動脈高壓，我們也可以嘗試開發(fā)針對ETaR靶點(diǎn)的抗體藥物，改善患者的治療質(zhì)量。

GMA301的開發(fā)過程

GMA301就是由鴻運(yùn)華寧自主研發(fā)的靶向ETaR的抗體藥物[3]。首先構(gòu)建針對ETaR的抗原，免疫成功后，分離小鼠脾臟細(xì)胞，制備雜交瘤細(xì)胞，并用全細(xì)胞ELISA的方法篩選陽性克??；從得到的陽性克隆細(xì)胞中獲取抗體序列，進(jìn)行人源化改造，之后表達(dá)和純化重組的抗體，用FACS實(shí)驗(yàn)（如下圖A）和鈣流實(shí)驗(yàn)（如下圖B）分別對抗體的抗原結(jié)合特異性和功能進(jìn)行檢測。他們選擇了A-1抗體進(jìn)行后續(xù)開發(fā)。

之后，他們用食蟹猴構(gòu)建12%缺氧引起的肺動脈高壓模型，用于抗體效果的檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示（如下圖A），10mg/kg劑量的抗體A-1能夠顯著降低肺動脈收縮壓，效果優(yōu)于ETaR的小分子抑制劑Ambrisentan，且作用能夠持續(xù)96個小時。同時，15mg/kg劑量的抗體GMA301能夠顯著降低肺動脈內(nèi)膜增生以及平滑肌肥厚增殖（如下圖B）。綜上可見，GMA301除了通過降低肺動脈壓改善患者的癥狀之外，還可以通過針對血管重塑過程的干預(yù)，重建肺血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性，有望進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量和長期生存率，將肺動脈高壓這個平均生存率不足3年的不治之癥，轉(zhuǎn)變成一個可以控制的慢性疾病。

目前，針對GMA301項(xiàng)目的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)在澳大利亞。鴻運(yùn)華寧也即將在中美兩國同步遞交國際多中心臨床試驗(yàn)申請。

對GMA301項(xiàng)目的前景展望

從市場層面來看，GMA301未來有較大的放量空間。據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)，2015年全球肺動脈高壓的市場規(guī)模約50億美元，且未來仍會有持續(xù)的增長?；谥袊娜丝诨鶖?shù)，加之整體老齡化的趨勢（肺部疾病、心血管疾病等老年病占據(jù)肺動脈高壓病因的相當(dāng)比重），再加之流行病學(xué)研究的逐步完善，患者的治療率逐步提升，實(shí)際接受治療的肺動脈高壓的患者基數(shù)會有提高，也會更加精確。目前國內(nèi)已上市的治療肺動脈高壓的藥物有5個，3個為前列腺素類藥物（伊洛前列腺素吸入溶液，曲前列尼爾注射液和貝前列素鈉片），2個為內(nèi)皮素受體抑制劑（波生坦片，安立生坦片），其中波生坦片和安立生坦片專治肺動脈高壓。因此，對于單克隆抗體GMA301來說，如果它能夠在臨床試驗(yàn)中證明有更好的治療效果、更低的毒副作用，并能夠盡可能地?cái)U(kuò)展適應(yīng)癥，便有希望一定程度地取代現(xiàn)有市場，并跟隨不斷擴(kuò)大的市場而不斷放量。

從政策層面來看，GMA301項(xiàng)目現(xiàn)已獲得美國孤兒藥資格認(rèn)定，并入選國家十三五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，同時有望列入中國的罕見病用藥目錄。屆時，GMA301將可以享受FDA頒布的孤兒藥法案中的一系列政策優(yōu)惠（如美國臨床試驗(yàn)50%的課稅津貼、約200萬美元的PDUFA費(fèi)免除、7年市場獨(dú)占權(quán)等）以及中國的優(yōu)先審評和罕見病用藥支持。這將有助于GMA301的后期開發(fā)和市場開拓。

愿GMA301的開發(fā)一切順利，能夠在未來給更多的患者帶來更好的治療選擇。