DIPG（DiffuseIntrinsicPontineGlioma）全稱為彌漫性內生性腦橋膠質瘤，中位生存時間僅為10個月，目前無治愈的方法。在這項新研究中，科學家們向小鼠腦干中移植了人類DIPG，并證實，他們開發(fā)的新型CAR-T療法能夠有效清除腫瘤，最終僅殘存非常少量的癌細胞。

論文的共同通訊作者MichelleMonje博士說：“對于CAR-T療法能產生如此好的效果，我們感到非常驚喜。當小鼠被靜脈注射了CAR-T細胞后，這些細胞進入了大腦中，并清除了腫瘤。這種反應比我們預想的要顯著的多。”

第一步找到癌細胞上的關鍵靶點

CAR-T療法是癌癥免疫療法的一種，其原理是，從患者體內分離出T細胞，在體外對這些細胞進行改造（為其裝上能夠特異性識別癌細胞的“導航”——嵌合抗原受體，也就是CAR），使其能夠靶向癌細胞上的一種表面抗原，然后，再將“經改造過”的細胞（即CAR-T細胞）進行擴增，回輸到患者體內，發(fā)揮抗癌作用。（細胞表面抗原是從一個細胞中“伸出來”的大分子，它能夠幫助免疫系統(tǒng)判斷這個細胞是有害的，還是無害的。）

該研究中，科學家們做的第一件事就是，尋找人類DIPG腫瘤表面能夠作為CAR-T細胞靶點的抗原。最終，Monje博士等找到了一種被稱為GD2的糖分子。在80%的病例中，DIPG腫瘤表面表達了豐富的GD2分子。而該分子的過度表達是由H3K27M突變引起的。

第二步設計靶向GD2的CAR-T療法

確定GD2是關鍵靶點后，科學家們設計了一種靶向該分子的CAR-T細胞——GD2-CAR-T細胞。

在培養(yǎng)皿中的初步實驗表明，GD2-CAR-T細胞能夠殺死攜帶H3K27M突變的DIPG細胞。同時，如果DIPG細胞被基因改造，不再表達GD2，那么，GD2-CAR-T細胞也就不再起作用了。

第三步在移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中進行檢測

緊接著，研究小組在腦干被移植了人類DIPG腫瘤的小鼠中測試了GD2-CAR-T細胞的療效。在腫瘤被建立7-8周后，每只小鼠接受一次GD2-CAR-T細胞靜脈注射，對照組小鼠被注射的是靶向其他分子（不是GD2）的CAR-T細胞。

結果證實，GD2-CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障，發(fā)揮抗癌作用。在接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠中，DIPG腫瘤在14天后無法被檢測到了。而對照組小鼠無腫瘤消退。

50天后，實驗中的小鼠被安樂死。研究者們利用免疫染色對它們的大腦進行分析，計算殘留的腫瘤細胞。結果顯示，接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠每只只有幾十個殘留癌細胞，而每只對照組小鼠仍有數以萬計的癌細胞。

需要指出的是，研究人員發(fā)現，接受GD2-CAR-T細胞治療的小鼠中殘留的癌細胞并沒有表達GD2，所以這些癌細胞不容易受到GD2-CAR-T細胞的攻擊。

第四步在移植其他腫瘤的小鼠模型中進行嘗試

由于先前有研究證實，發(fā)生在兒童脊髓和丘腦中的神經膠質瘤也表現出了H3K27M突變，并表達了非常高的GD2水平，因此，該研究小組還在移植了人類脊髓和丘腦腫瘤（humanspinalcordandthalamictumors）的小鼠中測試了GD2-CAR-T療法。

結果顯示，GD2-CAR-T細胞有效清除了脊髓腫瘤，但一些攜帶丘腦腫瘤的小鼠經CAR-T療法治療后死亡了。研究人員表示，這是因為，免疫細胞產生的炎癥反應導致了腦腫脹，而腦腫脹發(fā)生在丘腦（一種深藏在大腦內部的結構）附近尤其危險。

第五步將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗

據悉，研究小組的下一步計劃是將GD2-CAR-T療法推向人類臨床試驗。他們將在試驗中盡可能多的建立保障措施，以將風險降到最低。“我認為，我們很快就能在臨床試驗中測試GD2-CAR-T療法，但我們需要非常小心的去做。”Monje博士說。

此外，由于CAR-T細胞并不能消滅所有的癌細胞，研究小組認為，應該將這種免疫療法與其他療法進行聯(lián)合。目前，他們也正在開發(fā)治療DIPG的化療藥物。“我不認為，一種治療策略就能治愈這類極具侵襲性的、致命的癌癥，但我相信，CAR-T療法會是攻克DIPG治療謎題的重要組成部分。”Monje博士如此說道。