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貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇教授課題組揭示抑制食欲神經(jīng)元的活性機(jī)制

2018-04-20 來源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:POMC神經(jīng)元位于下丘腦的弓形核,弓形核聚集著大量神經(jīng)元,可以分為幾個(gè)群體,其中之一就是神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元,比如POMC神經(jīng)元和它的搭檔AgRP神經(jīng)元。

生理學(xué)劃分的性別在科學(xué)研究中會(huì)帶來什么影響?

 
這個(gè)問題不應(yīng)該被忽略。2017年6月,《自然通訊》雜志上的一篇研究指出,雌性小鼠與雄性小鼠的性別差異會(huì)影響一半以上的科學(xué)研究[1]!從生物醫(yī)藥研究的歷史上來看,女性總被認(rèn)為是縮小版的男性,而基礎(chǔ)研究通常也只會(huì)選用同一性別的小鼠(往往是為了省事兒),并且“不假思索”地將研究結(jié)論推及到另一個(gè)性別上??墒?,這樣做真的“大丈夫”嗎?
 
答案是否定的。雌性與雄性身體結(jié)構(gòu)不同,激素水平不同,代謝能力不同,這些我們都能有親身體會(huì)。但是,如果說,兩種性別在神經(jīng)元層次上有差別,這是不是有點(diǎn)難想象?
 
在最新的《自然通訊》雜志上,美國貝勒醫(yī)學(xué)院的徐勇教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)證實(shí)了這一點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn),有抑制食欲功能的POMC神經(jīng)元具有性別差異,雌性在數(shù)量和活性上都更有優(yōu)勢(shì),他們還找到了一個(gè)對(duì)維持這種性別差異非常重要的轉(zhuǎn)錄因子——TAp63,揭示了它調(diào)控POMC神經(jīng)元的機(jī)制。這個(gè)結(jié)果對(duì)于以后肥胖及代謝領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)都會(huì)產(chǎn)生很大的影響。
 
POMC神經(jīng)元位于下丘腦的弓形核,弓形核聚集著大量神經(jīng)元,可以分為幾個(gè)群體,其中之一就是神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元,比如POMC神經(jīng)元和它的搭檔AgRP神經(jīng)元。不過在這次的新研究中,徐教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),POMC神經(jīng)元具有明顯的性別差異,但是AgRP神經(jīng)元卻沒有。
 
POMC的中文名字叫做阿黑皮素原,它是一種由神經(jīng)元生產(chǎn)的前體多肽,可以被切割產(chǎn)生β-內(nèi)啡肽和α促黑激素(α-MSH),α-MSH正是POMC神經(jīng)元抑制食欲的“直接執(zhí)行者”。幾年前就有研究表明,雌性小鼠的POMC基因表達(dá)和被切割產(chǎn)生的蛋白質(zhì)產(chǎn)物水平都比雄性小鼠更高[3],這次,徐教授不僅驗(yàn)證了這兩點(diǎn),還發(fā)現(xiàn),雌性小鼠下丘腦弓形核中的POMC神經(jīng)元的數(shù)量也明顯多于雄性小鼠。
 
除了數(shù)量更多,雌性小鼠POMC神經(jīng)元的放電頻率也更高,放電產(chǎn)生動(dòng)作電位,是細(xì)胞受到刺激產(chǎn)生興奮性的一個(gè)表現(xiàn)。
 
是什么導(dǎo)致了這種性別差異呢?就是我們前面所說的轉(zhuǎn)錄因子TAp63,它在幾年前就被發(fā)現(xiàn)具有抵御肥胖的能力[4]。研究人員查詢到了TAp63在POMC基因的啟動(dòng)子上共有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn),其中3號(hào)位點(diǎn)則是最重要的那個(gè),這樣的結(jié)合和TAp63的過表達(dá)就足夠激活POMC基因的表達(dá)。
 
既然POMC神經(jīng)元具有性別差異,雌性小鼠的POMC神經(jīng)元活性更高,那么它們對(duì)食欲的克制能力應(yīng)該更好,在高脂飲食條件下體重相比雄性小鼠也應(yīng)該增長的更少。實(shí)驗(yàn)證明,確實(shí)是這樣的。但是,在POMC神經(jīng)元中特異性敲除了TAp63的雌性小鼠卻像雄性小鼠一樣,在高脂飲食條件下體重迅速增長!也就是說,在POMC神經(jīng)元中特異性敲除TAp63后,體重增長的性別差異消失了!
 
在統(tǒng)計(jì)小鼠食物攝入量時(shí),研究人員發(fā)現(xiàn),敲除組雌性小鼠的攝入量比普通雌性小鼠增加了,而雄性小鼠則不受TAp63敲除的影響,攝入量和體重都沒有什么變化。
 
所以TAp63到底是如何調(diào)節(jié)POMC神經(jīng)元的呢?研究人員給出了幾種可能的機(jī)制:
 
TAp63的敲除直接降低了雌性小鼠POMC神經(jīng)元的放電頻率和靜息膜電位,削弱了雌性小鼠神經(jīng)元的興奮性,消除了性別差異;但是TAp63的敲除不影響雄性小鼠POMC神經(jīng)元的這些功能。
 
和γ-氨基丁酸(GABA)有關(guān)。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),對(duì)減弱神經(jīng)元興奮性起作用,TAp63的敲除特異性地抑制了雌性小鼠POMC神經(jīng)元對(duì)GABA的響應(yīng)。
 
雌激素受體α(ERα)可以激活一部分POMC神經(jīng)元,在雌性小鼠中產(chǎn)生抑制食欲的效果[5]。ERα激動(dòng)劑可以激活所有ERα陽性的POMC神經(jīng)元,而敲除了TAp63后,POMC神經(jīng)元對(duì)ERα激動(dòng)劑的響應(yīng)明顯減弱。所以,ERα也至少部分參與了TAp63對(duì)POMC神經(jīng)元的調(diào)控。
 
說了這么多,POMC神經(jīng)元的性別差異對(duì)于我們來說有什么用呢?這個(gè)問題,徐勇教授向奇點(diǎn)糕闡述了重要的兩點(diǎn)。
 
首先,就像開頭提到的,這對(duì)于從事基礎(chǔ)科研的研究人員來說非常重要,雖然肥胖和代謝調(diào)控研究領(lǐng)域一直在強(qiáng)調(diào)雌雄差異,但是真正的研究中仍然集中于使用雄性小鼠而很少涉及雌性小鼠。
 
在這次的新研究中,敲除TAp63后,雄性小鼠在體重增長方面基本沒有變化,而雌性小鼠變化明顯,所以對(duì)于一些相關(guān)基因的功能研究來說,只專注于雄性小鼠得到的研究結(jié)果可能并不全面。如果是做藥物靶點(diǎn)篩選的話,可能會(huì)錯(cuò)過很多潛在的靶點(diǎn)。徐教授也希望他們的研究結(jié)果能再次提醒這個(gè)領(lǐng)域的研究人員,注重實(shí)驗(yàn)中小鼠性別的均衡選擇。
 
另外就是在將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床的時(shí)候,雄性和雌性在肥胖上的發(fā)病機(jī)制至少是有部分不同的,那么針對(duì)某個(gè)機(jī)制所開發(fā)出的藥物在臨床上的療效可能會(huì)由于性別不同而產(chǎn)生很大差異,對(duì)臨床試驗(yàn)的開展和藥物的推廣都會(huì)有一定影響。
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