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PARP抑制劑在三陰性乳腺癌(TNBC)中的應(yīng)用

摘要:PARP抑制劑對BRCA突變的TNBC有效;(ii)與化療聯(lián)合用藥有望改善療效;和(iii)聯(lián)合用藥也適用于其他(大多數(shù))具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制劑即將開啟TNBC靶向治療的新篇章。

乳腺癌是最常見的女性癌癥,2012年全球新發(fā)病例為170萬,死亡人數(shù)超過52萬。三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一個亞型,占乳腺癌的15%~20%,臨床上具有復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差等特點(diǎn)。因其雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER2)表達(dá)均陰性,所以靶向治療很難。迄今為此尚無批準(zhǔn)的靶向治療。現(xiàn)有多個臨床試驗(yàn)評估了PARP抑制劑作為單一療法和/或聯(lián)合療法治療TNBC的療效和安全性。

本文概述了PARP抑制劑在TNBC中的應(yīng)用。根據(jù)BiPar/Sanofi的數(shù)據(jù),iniparib不具備PARP抑制劑的典型特征,其確切的機(jī)制尚未完全闡明。因此Iniparib不在本綜述的討論范圍內(nèi)。筆者通過在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站輸入關(guān)鍵信息“Triple-NegativeBreastCancer”和"PARP“進(jìn)行檢索,并且調(diào)研最新文獻(xiàn)等資料,從而獲得以下資料,如有不全歡迎補(bǔ)充。
 
單藥治療

Olaparib
 
一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)(NCT020006222)評估了Olaparib(300mg,bid,po)與化療對照治療gBRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性?;煘橐韵氯N治療方案之一:卡培他濱(2500mg/m2,qd,po×14天,21天為一療程)、長春瑞濱(30mg/m2,iv,D1和D8,21天為一療程)或艾日布林(1.4mg/m2,iv,D1和D8,21天為一療程)。
 
在gBRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中,與化療相比,Olaparib組將PFS從4.2個月延長至7.0個月(HR0.58,P=0.0009)。Olaparib組患者ORR達(dá)59.9%,顯著高于化療組(28.8%)。且Olaparib為患者帶來了更好的生活質(zhì)量和安全性。在TNBC亞組中,Olaparib組和化療組的ORR分別為54.7%和21.2%;CRR分別為9.3%和3.0%。該研究表明Olaparib對BRCA突變的晚期乳腺癌包括TNBC具有顯著療效,為TNBC的靶向治療提供了一種可能。
 
Talazoparib
 
Talazoparib(BMN673)是一種新型的雙重機(jī)制的PARP抑制劑,可有效抑制PARP酶并有效捕獲DNA上的PARP。
 
NCT02401347評估Talazoparib在有同源重組缺陷的BRCA1/2野生型的TNBC和其他非BRCA1/2同源重組途徑基因突變的HER2陰性的晚期乳腺腫瘤中的療效,尚無臨床結(jié)果。
 
NCT01945775的臨床設(shè)計(jì)、所選人群與Olaparib的NCT020006222類似。Talazoparib與化療組的ORR分別為62.6%和27.2%,PFS分別為8.6和5.6個月。
 
聯(lián)合用藥

2.1PARP+化療

2.1.1Olaparib+Eribulin
 
一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)(N=24)評估Olaparib+艾日布林聯(lián)用治療蒽環(huán)類和紫杉類化療失敗后的晚期TNBC。ORR為37.5%,包括1例CR。m-PFS為4.2個月,m-OS未達(dá)到,11例患者死亡。嚴(yán)重不良事件主要包括白細(xì)胞減少(83.3%)、中性粒細(xì)胞減少(83.3%)、粒缺性發(fā)熱(33.3%)、貧血(37.5%)和血栓形成(8.3%)。以上數(shù)據(jù)說明在化療失敗后的晚期TNBC,Olaparib+艾日布林聯(lián)用的療效較好,耐受性良好。
 
2.1.2Rucaparib+Cisplatin
 
一項(xiàng)隨機(jī)對照的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)(NCT01074970,N=128例TNBC)表明順鉑單藥治療組和順鉑+Rucaparib聯(lián)合治療組的1年期無病生存率分別為82.7%、82.5%??傮w來看,在順鉑基礎(chǔ)上加入Rucaparib不會提高1年期無病生存率。
 
2.1.3Veliparib+Carboplatin
 
在一個多中心、開放標(biāo)簽的二期臨床試驗(yàn)I-SPY2(NCT01042379)中,艾伯維的PARP抑制劑Veliparib和卡鉑聯(lián)用作為輔助療法,對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的三陰性乳腺癌和標(biāo)準(zhǔn)療法相比明顯提高了療效(pCR51%vs26%),但同時也增加了不良事件的發(fā)生率。模型計(jì)算指出Veliparib+Carboplatin優(yōu)于對照組的可能性為99%、三期臨床試驗(yàn)的成功可能性有88%。
 
2.1.4Veliparib+Cyclophosphamide
 
NCT01306032評估Veliparib+Cyclophosphamide聯(lián)用治療卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、輸卵管癌、血清癌癥和TNBC。在TNBC亞組,Veliparib+Cyclophosphamide組和Cyclophosphamide組的ORR分別為9.5%和5.6%;m-PFS分別為3和2個周期,P=0.034。
 
2.2PARP+PD-1/PD-L1

2.2.1Olaparib+Durvalumab
 
目前,Olaparib+Durvalumab聯(lián)用治療TNBC有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
 
NCT02484404(N=19)未篩選患者人群,僅包含2名TNBC,所以無法分析該聯(lián)用方案治療TNBC的療效。
 
DORAII期臨床(NCT03167619)用于評估Olaparib+Durvalumab聯(lián)合治療鉑治療后的晚期TNBC的療效,預(yù)計(jì)2019年10月完成。
 
2017年公布的MEDIOLAII期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Olaparib+Durvalumab聯(lián)合治療BRCA突變的HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的DCR為80%,ORR為52%。數(shù)據(jù)分析時PFS、OS、總體應(yīng)答時間等數(shù)據(jù)還不成熟。但無論激素受體水平、突變類型或接受鉑類化療與否,最長應(yīng)答時間為308天。無TNBC亞組分析結(jié)果。

2.3PARP+其他靶點(diǎn)抑制劑
 
PARP抑制劑可與其他新興療法的聯(lián)合使用治療TNBC,例如VEGFR、Hsp90、PI3K/AKT/mTOR抑制劑。大部分臨床試驗(yàn)處于早期,尚無臨床試驗(yàn)結(jié)果。
 
總之,(i)PARP抑制劑對BRCA突變的TNBC有效;(ii)與化療聯(lián)合用藥有望改善療效;和(iii)聯(lián)合用藥也適用于其他(大多數(shù))具有野生型BRCA的TNBC病例。PARP抑制劑即將開啟TNBC靶向治療的新篇章。
 
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