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抗凝藥市場(chǎng)的第二個(gè)春天:為癌癥相關(guān)血栓開發(fā)合適抗凝類藥物

摘要:臨床上使用的抗凝藥物分為4類,1.肝素類:肝素、低分子肝素;2.維生素k拮抗劑:華法林;3.凝血酶抑制劑:達(dá)比加群酯,比伐盧定,阿加曲班等;4.凝血因子xa抑制劑:磺達(dá)肝葵鈉,利伐沙班,阿哌沙班等。

癌癥和靜脈血栓發(fā)生真的有關(guān)嗎

癌癥和血栓是擁有著全世界巨大醫(yī)藥市場(chǎng)的大適應(yīng)癥,不信我們來(lái)看看這些藥物在2017年的全球醫(yī)藥市場(chǎng)表現(xiàn),2017年全世界暢銷藥物Top50中,8個(gè)抗腫瘤藥物躋身于前20中,橫跨多個(gè)適應(yīng)癥的修美樂仍然穩(wěn)居第一。利伐沙班和阿哌沙班作為進(jìn)入前20的兩個(gè)抗凝血藥物,分別以62和48億美元位居第7和14位。但今天的主題并不是市場(chǎng),而是癌癥真的會(huì)導(dǎo)致靜脈血栓(VTE)形成嗎?之前沒有關(guān)注該領(lǐng)域的讀者或許還感到有些奇怪,無(wú)論是兩者的發(fā)病機(jī)理,還是治療、預(yù)防等方面可以說(shuō)均是相差甚遠(yuǎn),這兩種大適應(yīng)癥的疾病到底是怎么關(guān)聯(lián)在一起的呢?今天,筆者給大家先普及下與癌癥相關(guān)的血栓是怎么發(fā)生的,然后再淺談下目前該領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)展。
 
據(jù)報(bào)道20%-30%的首次靜脈血栓事件與癌癥相關(guān),White和他的同事使用了加利福尼亞州醫(yī)院的21002名住院靜脈血栓患者的數(shù)據(jù),在這些患者之中,超過(guò)20%的患者被診斷為癌癥相關(guān)靜脈血栓。在另一項(xiàng)研究中,來(lái)之伍斯特市1399例患者的病例,這些患者被診斷為靜脈血栓。在這些患者中,29%為早期發(fā)現(xiàn)的或晚期的惡性腫瘤。其他一些研究同樣也表明,與一般人群或沒有癌癥的患者相比,癌癥患者的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加了幾倍。血栓形成的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)的范圍從4到7(統(tǒng)計(jì)的結(jié)果見表格1)。RR值代表了暴露因素(患有癌癥)與疾病(靜脈血栓)的關(guān)聯(lián)程度,常見于隊(duì)列研究或者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),RR越大代表關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大。此處RR為暴露組的發(fā)病率/非暴露組的發(fā)病率,細(xì)心的讀者發(fā)現(xiàn),除了RR,表格中有些使用了OR,這是因?yàn)樵诓±龑?duì)照研究中無(wú)法使用RR計(jì)算,只能使用OR,但OR的含義與RR其實(shí)是相同的。
 
靜脈血栓的發(fā)病機(jī)理是什么
 
上述這些回顧性研究都能有效證明癌癥確實(shí)會(huì)導(dǎo)致血栓事件增加,但這種血栓究竟是怎么產(chǎn)生的呢?研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤細(xì)胞可表達(dá)大量的凝血分子如組織因子和腫瘤促凝物,組織因子的過(guò)度表達(dá)是腫瘤相關(guān)血栓形成的重要原因,并能促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。組織因子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子,正常情況下僅表達(dá)于血管外細(xì)胞,當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤或炎癥時(shí),組織因子可在血管內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)。除此之外,腫瘤患者的治療措施如中心靜脈置管、手術(shù)、化療等亦會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、黏附分子增多,包括化療所致反應(yīng)性血小板增多均是腫瘤患者血栓前狀態(tài)的成因。除了化療以外,也有研究表明靶向藥物治療同樣會(huì)導(dǎo)致患者血液呈高凝狀態(tài)進(jìn)而形成血栓的可能。
 
臨床研究的開展受限于哪些因素
 
癌癥是一種異質(zhì)性疾病,其類型和分期不同。在確定靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮到這些因素。這也使得臨床研究難度加大。癌癥患者靜脈血栓形成的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(累積發(fā)生率)根據(jù)病人群體的不同而變化很大(1%-8%)?;颊呷后w、隨訪時(shí)間、靜脈血栓事件的檢測(cè)方法和報(bào)告均影響到結(jié)果(表格1)。以上這些因素導(dǎo)致很難直接對(duì)比研究中靜脈血栓的發(fā)生率。進(jìn)行比較研究或?qū)⒔Y(jié)論應(yīng)用給其他人群時(shí),隨訪應(yīng)及時(shí)開始,最好在癌癥治療的同時(shí)進(jìn)行隨訪。當(dāng)隨訪啟動(dòng)較晚時(shí),一些病人可能已經(jīng)死亡,因此無(wú)法得到這些數(shù)據(jù)。在一些隊(duì)列研究中可以考慮向醫(yī)療機(jī)構(gòu)索要病例資料,例如,通過(guò)聯(lián)系加利福尼亞癌癥登記處可以向其索要加利福尼亞病人出院資料。在一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究中,Bylinkage和同事追蹤了235149名癌癥患者,從初始治療即同時(shí)跟蹤。2年內(nèi),共5032名患者出現(xiàn)了靜脈血栓性事件(1.6%)。
 
癌癥相關(guān)血栓治療的臨床研究進(jìn)展,面臨的挑戰(zhàn)
 
臨床上使用的抗凝藥物分為4類,1.肝素類:肝素、低分子肝素;2.維生素k拮抗劑:華法林;3.凝血酶抑制劑:達(dá)比加群酯,比伐盧定,阿加曲班等;4.凝血因子xa抑制劑:磺達(dá)肝葵鈉,利伐沙班,阿哌沙班等。
 
目前,ASCO指南強(qiáng)烈推薦使用低分子肝素(LMWH)進(jìn)行癌癥相關(guān)血栓(CAT)的治療,推薦LMWH作為最初5至10天的起始治療用于已確定的深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE),也可用于至少6個(gè)月的長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防。由于癌癥患者的數(shù)據(jù)有限,目前不推薦使用新的口服抗凝血?jiǎng)┲委煇盒阅[瘤和VTE患者。在沒有其他指癥的情況下,不應(yīng)使用抗凝劑來(lái)延長(zhǎng)癌癥患者的生存期。癌癥患者應(yīng)定期評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)。
 
目前,已經(jīng)開展過(guò)一些口服抗凝藥應(yīng)用在癌癥相關(guān)血栓治療的臨床試驗(yàn),一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了低分子量肝素與華法林用于癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞的治療,結(jié)果顯示兩種治療方法出血率相似,但復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞率為華法林11%VS7%低分子肝素。基于這些結(jié)果,實(shí)踐指南推薦對(duì)于有靜脈血栓栓塞的癌癥患者長(zhǎng)期使用低分子肝素治療。然而,低分子肝素遠(yuǎn)非理想療法,因?yàn)楹芏嗷颊卟辉敢饷刻旖邮茏⑸?,長(zhǎng)期治療更是痛苦。以往有很多研究表明,直接口服抗凝劑是非常有希望替代華法林及低分子肝素的藥品。基于一些大型的三期臨床試驗(yàn),達(dá)比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班均被FDA等批準(zhǔn)用于治療靜脈血栓栓塞。在這些大型三期臨床研究中的亞組分析中發(fā)現(xiàn),將這些口服抗凝藥物用于癌癥相關(guān)靜脈血栓患者,療效和安全性均不低于華法林。2018年2月在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了一篇報(bào)告,由HokusaiVTE癌癥專家報(bào)告一個(gè)重大的研究成果,前不久由第一三共(DaiichiSankyo)制藥公司對(duì)外宣布了這項(xiàng)研究(HokusaiVTE研究),這是一項(xiàng)口服抗凝藥(依度沙班)與低分子肝素(達(dá)肝素鈉)用于癌癥相關(guān)靜脈血栓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),在這個(gè)多中心,開放標(biāo)簽,非劣效性試驗(yàn)中,1050例癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞患者被隨機(jī)的分配至依度沙班組或達(dá)肝素鈉組。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為12月的重復(fù)性VTE和大出血事件。依度沙班組出現(xiàn)重復(fù)性VTE和重大出血的總幾率(12.8%)與達(dá)肝素納組(13.5%)相比達(dá)到非劣效性(風(fēng)險(xiǎn)比為0.97,95%Cl,0.70-1.36;非劣效性界值,1.50)。同時(shí)該項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了它的次級(jí)終點(diǎn),在12個(gè)月后未發(fā)生重復(fù)性VTE、嚴(yán)重出血或死亡的患者比例在依度沙班和達(dá)肝素納組非常類似(分別為55.0%和56.5%)。
 
另一項(xiàng)研究來(lái)之于2017年12月公開的SELECT-D臨床試驗(yàn),這是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn),對(duì)比了重磅品種利伐沙班和達(dá)肝素納用于癌癥相關(guān)血栓患者的療效和安全性。入組了406例癌癥患者。select-d試驗(yàn)結(jié)果與Hokusai-VTE臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。數(shù)據(jù)表明,利伐沙班和達(dá)肝素鈉的6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞率分別為4%和11%。與達(dá)肝素鈉相比,利伐沙班具有更高的出血率,5%vs3%,臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率,12%vs3%。
 
除了上述研究,目前另一個(gè)重磅品種阿哌沙班也正在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)布局,幾個(gè)正在進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)包括目前處于3期的CARAVAGGIO臨床試驗(yàn)(阿哌沙班用于癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞的治療;nct03045406)和CANVAS臨床試驗(yàn)(直接口服抗凝劑與低分子肝素或華法林癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞癥;nct02744092),這些研究為直接口服抗凝劑治療癌癥患者靜脈血栓栓塞癥提供新的有價(jià)值的信息。與此同時(shí),Hokusai-VTE試驗(yàn)已經(jīng)提供了令人信服的研究成果,提供醫(yī)生和他們的癌癥患者最有效的治療。
 
癌癥相關(guān)血栓的直接口服抗凝藥物,未來(lái)市場(chǎng)空間很大
 
研究表明,惡性腫瘤患者易并發(fā)靜脈血栓形成,在多種惡性腫瘤患者中存在著血液高凝狀態(tài),如肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等。而且和腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移也密切相關(guān),血栓性疾病是惡性腫瘤患者第二大致死因素,僅次于腫瘤轉(zhuǎn)移。癌癥在世界和我國(guó)的發(fā)病率逐年增加,尤其中國(guó)老齡化的加劇,癌癥及血栓藥物的市場(chǎng)空間很大。目前ASCO、EMSO指南還沒有推薦口服抗凝劑用于癌癥相關(guān)血栓的治療。所以,這些口服抗凝藥未來(lái)有希望應(yīng)用于新的人群。讓我們來(lái)看看,這些品種的開發(fā)者輝瑞、百時(shí)美施貴寶、拜耳、第一三共制藥,誰(shuí)會(huì)先拿到市場(chǎng)的準(zhǔn)入權(quán)。

 

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