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科學(xué)家找到4個(gè)關(guān)鍵調(diào)控基因,使成熟心肌細(xì)胞增殖比率飆升到20%

2018-04-11 來源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1),細(xì)胞周期蛋白B1(CCNB)和極光激酶B(AURKB)最具有使心肌細(xì)胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在48小時(shí)顯著增強(qiáng)了心肌細(xì)胞的增殖能力,將心肌細(xì)胞的自我修復(fù)能力提高了近200倍。

相信很多人都不明白一件事,長這么大,啥病沒聽過?可咋偏偏就沒聽過心癌呢?

事實(shí)上,心臟生長發(fā)育這事只存在胚胎期,那時(shí)的心肌細(xì)胞可以分裂增殖,而當(dāng)胎兒出生后,心肌細(xì)胞便會(huì)退出細(xì)胞周期無法增殖,因此心臟不會(huì)出現(xiàn)腫瘤[1]。
 
但是,這一機(jī)制在給人體帶來潛在益處的同時(shí)也存在著顯而易見的危害,當(dāng)心臟受損,提供不了新細(xì)胞時(shí),拿什么來修復(fù)我們受損的組織?
 
不過現(xiàn)在,來自美國格萊斯頓研究所的研究人員帶來了新的希望,他們識(shí)別了四個(gè)控制細(xì)胞分裂周期的基因,當(dāng)這四個(gè)基因結(jié)合在一起能使15-20%成熟的心肌細(xì)胞分裂增殖,同時(shí)能顯著改善心梗后心臟功能。研究成果發(fā)表在近期《細(xì)胞》雜志中[2]。
 
四種基因(CDK1:CCNB和CDK4:CCND)使心肌細(xì)胞分裂增殖并改善心梗后心肌功能
 
大自然是人類最好的老師,這句話可不是瞎說的。
 
為了找到讓心臟再生的方法,科學(xué)家們環(huán)顧了一下四周,發(fā)現(xiàn)斑馬魚和許多爬行動(dòng)物的心臟在損傷后可以重新再生,就因?yàn)樗鼈兊某墒旒?xì)胞可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期,進(jìn)而分裂增殖[3],這讓他們看到了一絲曙光。
 
然而,科學(xué)家們長達(dá)幾十年的研究僅激活了0.5%的心肌細(xì)胞分裂增殖[4],在去年,第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科主任曾春雨團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年將成年心肌細(xì)胞增殖比率提高到7.0%[5]。雖然已是重大突破,但心肌細(xì)胞再生領(lǐng)域科學(xué)家們并沒有停下腳步。
 
格萊斯頓研究所的研究人員通過對(duì)胚胎期、出生第一天、以及出生后8周小鼠的心臟進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析并比較了主要細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平后(小鼠在出生7天后心肌細(xì)胞停止分裂),他們確定并克隆了15個(gè)在心肌細(xì)胞增殖階段(胎兒/新生兒期)和非增殖(成年)間差異最大的調(diào)控基因,并使用腺病毒做載體,感染了心肌細(xì)胞已經(jīng)停止分裂的小鼠。
 
隨后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1),細(xì)胞周期蛋白B1(CCNB)和極光激酶B(AURKB)最具有使心肌細(xì)胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在48小時(shí)顯著增強(qiáng)了心肌細(xì)胞的增殖能力,將心肌細(xì)胞的自我修復(fù)能力提高了近200倍。
 
CDK1、CCNB、AURKB最具有使心肌細(xì)胞增殖潛力
 
但這樣一個(gè)組合能否持續(xù)誘導(dǎo)小鼠和人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞再生呢?
 
遺憾的是,經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),雖然大部分細(xì)胞在第一個(gè)48-72小時(shí)內(nèi)完成了細(xì)胞分裂,但隨后很快就死亡了。
 
隨后,研究人員發(fā)現(xiàn),這是因?yàn)檫@三種調(diào)控因子主要促進(jìn)細(xì)胞周期里G2/M期進(jìn)展,讓細(xì)胞在錯(cuò)誤的時(shí)機(jī)進(jìn)行了錯(cuò)誤的分裂。而正常情況下,細(xì)胞分裂需要從G1期開始。
 
通過尋找促使G1期開始的基因并系統(tǒng)地測(cè)試調(diào)控細(xì)胞周期的組合后,他們最終識(shí)別了CDK1/CCNB和CDK4/CCND的組合可以最大效率地促使人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞的分裂增殖,增值比率達(dá)20%,細(xì)胞分裂后仍能存活,在出生7天的小鼠心肌細(xì)胞中也得到了證實(shí)。這一組合被稱為4F。
 
DeepakSrivastava博士
 
那么4F誘導(dǎo)心梗小鼠的心肌細(xì)胞增殖效果究竟如何?可喜的是,向4個(gè)月小鼠心肌梗死后的心肌內(nèi)注射腺病毒編碼的4F可誘導(dǎo)超過15%的心肌細(xì)胞增殖。同時(shí)還能增強(qiáng)小鼠的心肌功能。雖然在疤痕形成前立即治療有助于改善心臟功能,但研究發(fā)現(xiàn)即使在心梗后1周開始治療,也有驚人的功效,小鼠疤痕面積減少50%,心肌厚度增加50%。
 
為了簡(jiǎn)化該技術(shù)中所需的基因,研究團(tuán)隊(duì)分析了可能增強(qiáng)心肌細(xì)胞增殖的生長因子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Wee1抑制劑可促進(jìn)G2/M期進(jìn)展,TGFβ抑制劑可促進(jìn)G1期進(jìn)展,使用這兩種抑制劑代替4F中的兩種基因(CDK1和CCNB)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖的效率與4F相似。同時(shí),這一簡(jiǎn)化組合(2F2i)對(duì)小鼠心梗后心臟功能的改善效果與4F組合相同。
 
2F2i與4F組合在小鼠心梗后心臟功能的增強(qiáng)效果相同
 
格萊斯頓研究所所長DeepakSrivastava博士表示,由于這四種基因并不是心臟所特有的,這樣一個(gè)強(qiáng)大的再生方法也可誘導(dǎo)其他類型的成年細(xì)胞再次分裂,如神經(jīng)細(xì)胞、耳部毛細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞等?;蛟S有朝一日,我們不僅能再生心肌組織治療心臟損傷,還能治療腦損傷,聽力損失和失明。
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