由于細胞治療的特殊性，自誕生之日起，一直是中國醫(yī)院和藥企追逐的熱點之一。2014年開始，隨著國際上腫瘤免疫治療技術(shù)的突破性進展，一批聚焦于CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細胞）等新一代細胞治療的初創(chuàng)公司進入了人們的視野，受到醫(yī)學界和投資界的關(guān)注。

CAR-T療法挽救了美國女孩TomWhitehead的生命

這些初創(chuàng)公司包括法國公司Cellectis、美國公司Juno、Kite、Bellicum、bluebird等。與此同時，一些全球知名的跨國制藥巨頭也通過交易、合作或自主開發(fā)等多種方式涉足該領(lǐng)域，如諾華、施維雅、新基、GSK、強生、安進、德國默克、輝瑞。

火爆的CAR-T治療，擁有全球最多的臨床試驗

2016年4月，全球知名生命科學市場咨詢公司Evaluate旗下EPVantage發(fā)表文章稱，在Clinicaltrails.gov上登記的在中國正在開展的CAR-T試驗多達33個1。

2017年，諾華和Kite公司的兩款CAR-T產(chǎn)品先后在美國獲得批準上市，更是引爆了國內(nèi)CAR-T的開發(fā)熱情。

該年12月，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）發(fā)布的臨床腫瘤免疫學報告“Comprehensiveanalysisoftheclinicalimmuno-oncologylandscape”稱，來自136家不同公司和研究機構(gòu)開發(fā)的162個CAR-T療法藥物正在開展臨床試驗，其中98個來自中國，由36家公司和研究機構(gòu)公司，遠超過排名第二的美國（22家公司，51個臨床開發(fā)產(chǎn)品）。

筆者使用“CAR-T”和“TCR-T”為關(guān)鍵詞在Clinicaltrails.gov上搜索，發(fā)現(xiàn)當前國內(nèi)至少有139個CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗正在進行中。另外還有至少4個TCR-T（T細胞受體T細胞治療，另一種新型過繼性細胞轉(zhuǎn)移療法）臨床試驗在開展。

除極少數(shù)（3個）研究用于艾滋病治療外，其余均是用于腫瘤治療。

國內(nèi)有多少企業(yè)布局CAR-T療法？

筆者綜合Clinicaltrails.gov，CFDACDE申報數(shù)據(jù)以及網(wǎng)絡(luò)公開數(shù)據(jù)，截至目前，至少有45家公司已經(jīng)布局CAR-T領(lǐng)域，其中復星、藥明康德和沈陽三生三家公司分別與Kite、Sorrento和Juno的國外CAR-T領(lǐng)軍公司成立了合資公司進行開發(fā)。

這些公司中，有部分已經(jīng)在國際上引起關(guān)注。

2015年3月25日，西比曼生物科技集團對外公布了兩項CAR-T療法的I期臨床試驗結(jié)果，因為該公司為納斯達克上市公司，因而受到國際關(guān)注。其中，CART-CD20治療7例化療無效的晚期彌漫性大B淋巴細胞瘤（DLBCL）的I期研究（NCT01735604）結(jié)果顯示，有效率高達75%。另一項CART-CD19治療9例成年人、化療無效、復發(fā)的急性B系淋巴細胞性白血病的I期研究（NCT01864889）總有效率為67.7%。

2016年4月8日，藥明康德宣布與JunoTherapeutics成立合資公司藥明巨諾，共同開展CAR-T和TCR-T療法的研發(fā)和生產(chǎn)。2018年3月8日，藥明巨諾宣布完成9000萬美元A輪融資。雖然還沒有公布任何臨床試驗情況，但兩個重量級玩家的攜手足以讓市場期待。

2017年1月，復星醫(yī)藥宣布與美國另一家著名的CAR-T療法公司KitePharma（2017年8月吉利德宣布收購Kite）成立合資公司復星凱特。去年底合資公司的生產(chǎn)基地已經(jīng)建成，正在全面推進Kite獲得FDA批準的CAR-T產(chǎn)品Yescarta在國內(nèi)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和制備驗證工作。

這些公司中，最據(jù)傳奇色彩的是在香港上市的金斯瑞生物科技旗下的南京傳奇生物。2017年6月5日，在美國芝加哥舉辦的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，南京傳奇生物報告了LCBR-B38MCAR-T細胞自體回輸制劑的用于35例復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的積極結(jié)果，驚艷世界。

當年12月21日，強生旗下的JanssenBiotech宣布與南京傳奇達成合作，共同開發(fā)，生產(chǎn)和銷售這個藥物。

而此前不久，12月11日，該公司成為國內(nèi)細胞療法項目以藥物進行監(jiān)管后，首個提交臨床申請的CAR-T項目。今年3月13日，金斯瑞發(fā)布公告稱，南京傳奇已經(jīng)正在收到CFDA授出的臨床試驗批件，成為國內(nèi)首家獲得臨床批件的CAR-T療法公司。

安全性問題不容忽視

值得注意的是，CAR-T等新型細胞療法一方面為嚴重難治性疾病提供了新的治療策略和方法，另一方面，由于此類療法的特定治療機制和免疫原性，誘導快速而持久的臨床免疫反應(yīng)，可能伴隨著獨特的急性毒性反應(yīng)，這些反應(yīng)很可能是嚴重甚至致命的。一些早期的臨床經(jīng)驗表明：細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性是與CAR-T細胞療法相關(guān)的最常見的毒性。

2016年7月，因臨床試驗出現(xiàn)多名患者死亡，美國FDA暫停了Juno的CAR-T；哦啊批發(fā)JCAR015用于復發(fā)性或難治性B細胞急性淋巴白血病的II期研究。之后該公司不再使用化療藥物氟達拉濱進行預處理后，F(xiàn)DA解除了禁令。

但隨后不久，11月該研究再次有四名患者出現(xiàn)腦水腫，其中三人死亡，該公司再次主動暫停了研究。

Cellectis的CAR-T產(chǎn)品也曾因患者死亡而被FDA暫停，另外Kite也出現(xiàn)過試驗期間患者死亡事件。

在國內(nèi)，之前細胞療法的臨床應(yīng)用管理相對較為寬松。2009-2011年，細胞療法規(guī)范化管理后，其臨床應(yīng)用由衛(wèi)計委進行管理。

2015年，衛(wèi)計委發(fā)文取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準入審批，醫(yī)療機構(gòu)被允許自行管理細胞療法的應(yīng)用。隨后不久，發(fā)生了2016年的魏則西事件，衛(wèi)計委立即暫停所有未經(jīng)批準的第三種醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用。

2017年，CFDA藥審中心發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則（試行）》，對細胞治療技術(shù)的臨床試驗進行了規(guī)范，開啟了細胞治療按藥品進行管理的新篇章。

今年3月，藥審中心發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》，為按照藥品研發(fā)的細胞治療類產(chǎn)品提供了規(guī)范性文件和申報的路徑。

CAR-T等新型細胞療法是具有革新性的創(chuàng)新療法，為腫瘤治療帶來突破性的進展。然而，隨著越來越多的此類療法產(chǎn)品進入臨床，研究的安全性也不容忽視。

當前CAR-T療法的最佳給藥策略和治療持續(xù)時間的選擇仍然存在爭議，在臨床試驗的開發(fā)中應(yīng)不斷綜合各種風險因素進行分析評估，酌情調(diào)整試驗設(shè)計，在獲得獲益的同時，盡量減少受試者可能承擔的風險。