我國新藥研發(fā)正處于起步階段，由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段，加上研發(fā)管線中的財(cái)產(chǎn)并不豐富，全盤照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，流水線研發(fā)、里程碑目標(biāo)、并行任務(wù)可能依然是本土企業(yè)提高效率的最佳方式。
1.倒摩爾定律和生產(chǎn)力危機(jī)
近幾十年來，新藥研發(fā)中涉及到的幾乎所有重要技術(shù)，其效率均得到指數(shù)級的提升。鑒定新靶點(diǎn)的DNA測序速度比70年代快了十億倍;組合化學(xué)使化學(xué)家每年合成的分子數(shù)比80年代增加800倍;蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的計(jì)算比50年前花費(fèi)的時(shí)間少了三個(gè)數(shù)量級。
鑒于此，藥物研發(fā)的生產(chǎn)力本該處于歷史最高點(diǎn)。
但令行業(yè)尷尬的現(xiàn)實(shí)是，同一時(shí)期，藥物研發(fā)卻面臨著嚴(yán)重的“生產(chǎn)力危機(jī)”：候選藥物在臨床試驗(yàn)中比70年代失敗的可能性更大;1950~2010期間，獲批一個(gè)新藥的研發(fā)費(fèi)用每9年翻一番，這一趨勢在60年間非常穩(wěn)定......新藥開發(fā)的這一困境，被稱之為“倒摩爾定律”(Eroom’sLaw，摩爾定律的倒序拼寫，摩爾定律指電腦芯片的性能每隔18個(gè)月翻1倍，價(jià)格降一半)。
90年代開始，就有學(xué)者不斷提出倒摩爾定律的可能解釋，大致分為三個(gè)猜測：
(1)低垂果實(shí)假設(shè)：以前發(fā)現(xiàn)的藥都是容易被發(fā)現(xiàn)的，剩下的就難了;
(2)監(jiān)管障礙假設(shè)：“反應(yīng)停”事件后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于新藥申報(bào)的要求不斷增高，造成一定障礙;
(3)研發(fā)模式問題。前兩個(gè)無論是否是客觀事實(shí)，都是難以改變的。
那么，研發(fā)模式問題到底出在哪?
2.“流水線工廠”的覆車之鑒
隨著80、90年代的高通量篩選和組合化學(xué)的發(fā)展，以及各種“組學(xué)”可以帶來大量新靶點(diǎn)的觀點(diǎn)，
制藥企業(yè)掀起一股風(fēng)潮——向“工業(yè)流水線”的研發(fā)模式轉(zhuǎn)變。這一時(shí)期，成熟而高效的汽車工業(yè)踐行的一些管理策略，例如豐田的“精益六西格瑪”方法，似乎給了制藥工業(yè)一絲靈感。許多公司著手通過類似的策略，提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。
這些研發(fā)管理策略的核心點(diǎn)，大致包括：嚴(yán)格的階段分工、整體流程優(yōu)化、縮短周期、控制變異、消除延誤等。然而，這種發(fā)展策略是否真的適合于新藥研發(fā)么?且看以下幾個(gè)悖論：
2.1里程碑目標(biāo)悖論
由于研發(fā)過程被嚴(yán)格的拆分成不同階段，設(shè)置階段內(nèi)達(dá)到某個(gè)里程碑的目標(biāo)數(shù)，似乎是效率管理最直接的方式。這種模式背后的理論基礎(chǔ)相當(dāng)粗暴：如果每10個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目有一個(gè)會成功，那么將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物增加一倍，最終就會得到2個(gè)上市的藥物。
值得注意的是，這背后可能藏著一個(gè)難堪事實(shí)：是為了達(dá)到里程碑目標(biāo)，研發(fā)人員和管理層不可避免的需要考慮滿足配額，將一些并不好的項(xiàng)目帶到下一個(gè)研發(fā)階段。這種求“量”的驅(qū)動模式，實(shí)際上損害了研發(fā)管線的質(zhì)量和可持續(xù)性。
2.2并行任務(wù)悖論
90年代另一個(gè)重要的風(fēng)潮，是將研發(fā)的每個(gè)階段分解為幾個(gè)并行的任務(wù)，力求縮短每個(gè)周期。一來，可以期望通過縮短整個(gè)周期，二來，最大限度地延長專利保護(hù)期限。
實(shí)際上，并行任務(wù)的開展，嚴(yán)重?fù)p害了每個(gè)階段進(jìn)行快速決策的機(jī)會。這不僅增加了無意義的研發(fā)活動，也讓終止一個(gè)不成功的分子花費(fèi)的時(shí)間更長。有明確的數(shù)據(jù)表明，對于高風(fēng)險(xiǎn)、高流失率的研發(fā)行業(yè)，循序的策略在實(shí)際上比并行任務(wù)有更多的優(yōu)勢。
2.3Back-up悖論
為了避免后期可能的失敗，研發(fā)人員往往會為一個(gè)候選藥物準(zhǔn)備幾個(gè)結(jié)構(gòu)類似的Back-up，避免從頭再來而耗費(fèi)更長的時(shí)間。
實(shí)際上，目前的數(shù)據(jù)顯示，Back-up的策略基本上對于成功率沒有任何幫助，反而耗費(fèi)資源。由于Back-up與候選藥物具有類似的結(jié)構(gòu)、相同的機(jī)理、差不多的PK，所以基本上是一死死一窩。
2.4覆車之鑒
2.4.1“創(chuàng)新工作室”還是“流水線工廠”?
流水線研發(fā)模式在藥物研發(fā)的實(shí)踐中被屢屢質(zhì)疑中，越來越多的機(jī)構(gòu)意識到，藥物研發(fā)有其特殊的規(guī)律，需要找尋適用于藥物研發(fā)自身的模式。例如，研發(fā)一個(gè)新型汽車，百公里油耗降低0.5就可定義為成功，而新藥研發(fā)的結(jié)果往往是“0”或“100”。
如果把研發(fā)生產(chǎn)率分為兩方面：效率(每個(gè)階段的時(shí)間和成本)和效能(質(zhì)量和成功的可能性)，那么很明顯，“工業(yè)化”的研發(fā)模式只解決了前者(效率)，卻有可能拖累后者(效能)。流水線模式更適用于可預(yù)期、可控制的研發(fā)活動，而對于藥物研發(fā)，反思、偶然的發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造力都是重要的因素。這兩種研發(fā)模式也被區(qū)分為“流水線工廠”和“創(chuàng)新工作室”，其驅(qū)動力分別是過程控制和創(chuàng)造力。
2.4.2理性改革和模式轉(zhuǎn)變
過去的十幾年，藥物研發(fā)的模式開始有了一些探索性的嘗試，并逐漸轉(zhuǎn)變成了重要的策略。研發(fā)生產(chǎn)力下降的一個(gè)關(guān)鍵因素，是在II期和III期臨床研究中極高的流失率。
提高研發(fā)效率的根本，是將研發(fā)資源分配給最有可能成功的藥物上面。直至不好的項(xiàng)目在下一個(gè)階段失敗前，都會占用大量的研發(fā)資源，阻塞研發(fā)管線。
基于此，“快殺”策略被看做是提高研發(fā)生產(chǎn)力的靈丹妙藥。失敗的越早，越省時(shí)間和資源。同一時(shí)期，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念真正被納入到新藥研發(fā)的詞庫中。利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的方法，串聯(lián)疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)、臨床前數(shù)據(jù)、生物標(biāo)志物和臨床研究，科學(xué)的甄別好的項(xiàng)目，被認(rèn)是重要的策略。
3.制藥巨頭的兵器
3.1Lilly：Chorus模型4原則(4原則)
禮來可能是這場啟蒙運(yùn)動第一個(gè)行動者。2002年，禮來秘密的成立了被稱作Chorus的部門，團(tuán)隊(duì)極小，行事低調(diào)，寄希望于Chorus可以自由地開發(fā)出一種截然不同的轉(zhuǎn)化和早期臨床研究策略。
Chorus成立后的一個(gè)首要任務(wù)，就是快速、低成本地判斷研發(fā)管線中的候選藥物的優(yōu)先權(quán)問題。Chorus的一個(gè)重要工具，是“精簡的概念驗(yàn)證試驗(yàn)(L2POC)”，即用最低的成本，盡可能早的發(fā)現(xiàn)最大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
Chorus的基本邏輯是：如果一個(gè)項(xiàng)目靶點(diǎn)明確，并認(rèn)為成功的可能性高，那么可以采用傳統(tǒng)的研發(fā)模式步步遞進(jìn);如果成功的可能性低，則應(yīng)該盡早的設(shè)計(jì)L2POC實(shí)驗(yàn)，判斷風(fēng)險(xiǎn)，減低投入。雖然經(jīng)過了十多年的發(fā)展，Chorus的行事原則在一直保持不變：
(1)利用“殺手實(shí)驗(yàn)”盡早處理對不確定性影響最大的因素;
(2)公正的對待研發(fā)項(xiàng)目，避免因?yàn)槔婕m葛、市值管理和資本市場預(yù)期等導(dǎo)致的項(xiàng)目強(qiáng)行上馬;
(3)直至候選物的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)解除前，推遲下游階段的研發(fā)活動，限制所謂的并行進(jìn)展;
(4)組織扁平化，避免層次匯報(bào)造成的拖延和官僚扯皮。允許研究人員在外包上有獨(dú)立簽署合同的權(quán)利。
已有明確的數(shù)據(jù)表明，自成立以來，Chorus顯著的提高了研發(fā)效率，其創(chuàng)始原則也經(jīng)受了時(shí)間的考驗(yàn)。2008年，禮來首次對外界宣布了Chorus，并且將其定義為禮來的未來R&D道路。Chorus對于行業(yè)的影響亦不可估量，有人甚至說，目前如日中天的celgene的商業(yè)模式，可以看成是強(qiáng)化放大版Chorus。
3.2AstraZeneca：5個(gè)正確(5R)
阿斯利康在2011年成立了一個(gè)調(diào)查小組，對其研發(fā)管線進(jìn)行了詳盡的回顧性分析，戰(zhàn)略性的審查候選物流失的根本原因。在他們的回顧中，總結(jié)出了項(xiàng)目成功的五個(gè)關(guān)鍵技術(shù)決定因素(5R)，即：
(1)正確的靶點(diǎn)：對疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)的充分了解;
(2)正確的組織：在靶器官中有藥物的暴露和藥理活性;
(3)正確的安全性：具有合理的安全窗;
(4)正確的病人：選擇正確的患者人群進(jìn)行臨床研究;
(5)正確的商業(yè)潛力：醫(yī)學(xué)價(jià)值與商業(yè)洞察力的一致。
阿斯利康于2011年開始大力修改研發(fā)運(yùn)營策略，踐行5R策略直接導(dǎo)致了阿斯利康大大減少了處于早期研發(fā)的候選藥物的數(shù)量。每個(gè)新開始的項(xiàng)目，也都明確分析5R框架的每個(gè)組成部分。阿斯利康認(rèn)為，5R可以幫助團(tuán)隊(duì)在正確的階段做出最佳決策，同時(shí)也明確了每個(gè)項(xiàng)目的優(yōu)勢和決策的透明度。
3.3Pfizer：“生存3大支柱”(3支柱)
幾乎就在阿斯利康進(jìn)行回顧性分析的同一時(shí)期，輝瑞也對其在臨床II終止的44個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)論是，缺乏藥效是候選物在臨床II期中流失最重要的因素，占比43%。
基于此，輝瑞提出了“生存三大支柱”的概念，即：
(1)在作用部位充分暴露的PK/PD行為;
(2)證明體內(nèi)能與靶點(diǎn)結(jié)合;
(3)表現(xiàn)出功能性藥理活性。
輝瑞認(rèn)為，明確具有這三個(gè)要素的項(xiàng)目，在后期臨床試驗(yàn)中被轉(zhuǎn)化的概率是最高的。
3.4Roche：踐行“快殺”的7個(gè)步驟(7步驟)
為盡早的排除低質(zhì)量的項(xiàng)目，羅氏提出了一個(gè)實(shí)施“快殺”戰(zhàn)略七步計(jì)劃，包括：
(1)摒棄否認(rèn)主義。一味的追求成長和縮短周期可能會帶來巨大的機(jī)會成本，研發(fā)團(tuán)隊(duì)會圓滑推進(jìn)那些最終會失敗的項(xiàng)目。
(2)從公司辭典中摒棄“成功”和“失敗”，無論項(xiàng)目推進(jìn)還是終止，好的決策即是成功;
(3)重建獎勵制度，獎勵好的決策而非好的結(jié)果;
(4)摒棄求“量”的進(jìn)度目標(biāo);
(5)量化機(jī)會成本，將終止項(xiàng)目的決定視為預(yù)期收益而非損失;
(6)改革反饋系統(tǒng)，避免錯(cuò)誤的重復(fù);
(7)制定員工與股東的溝通計(jì)劃，提出新模式和可能的時(shí)間表。
小結(jié)：待驗(yàn)證的未來
可以看出，各個(gè)大藥企的策略，無論是禮來4原則、阿斯利康5R、輝瑞3支柱、羅氏7步驟，基本是異曲同工，以“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式”替代“流水線模式”是大勢所趨。令人鼓舞的是，利用一種“釀造指數(shù)”的方式(每7年的新藥銷售額除以此前7年的研發(fā)總投入)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在許多年的穩(wěn)步下降后，2011年后“釀造指數(shù)”正在升高。盡管對成功或失敗作出任何結(jié)論還為時(shí)過早，但我相信這是正確的前進(jìn)方向。
4.本土之路
依然處于起步階段的中國新藥研發(fā)該如何學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)呢?
由于大多本土藥企依然處于“仿”和“跟”的階段，加上研發(fā)管線中的財(cái)產(chǎn)并不豐富，全盤照搬跨國藥企的策略一定不是最佳的方式。在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，流水線研發(fā)、里程碑目標(biāo)、并行任務(wù)可能依然是本土企業(yè)提高效率的最佳方式。同時(shí)，隨著本土企業(yè)體量變大，對新靶點(diǎn)和“first-in-class”有了更多的需求和資源，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研發(fā)策略也越來越被重視。
《了不起的蓋茨比》中，有這樣一句話，“同時(shí)葆有全然相反的兩種觀念,還能正常行事,是第一流智慧的體現(xiàn)”。如何平衡兩種道路，找到最適合中國本土藥企最佳的研發(fā)之路，是對我們這代人智慧的真正考驗(yàn)。
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