近日，在北京舉行的“全國(guó)產(chǎn)科危急重癥救治和促進(jìn)自然分娩學(xué)習(xí)班暨子癇前期相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用專(zhuān)家討論會(huì)”上，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師高勁松教授就血管生成因子標(biāo)志物在子癇前期疾病管理中的重要作用進(jìn)行了詳盡的分享和解讀。

早識(shí)別、早干預(yù)——重視子癇前期檢測(cè)

子癇前期的基本病理生理變化為全身小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及局部缺血，繼而可能導(dǎo)致全身各系統(tǒng)、臟器血液灌注減少，最常累及腎臟，可導(dǎo)致蛋白尿等腎功能損傷；此外還可能導(dǎo)致腦水腫、視力下降甚至失明等，對(duì)母胎造成嚴(yán)重傷害。子癇前期的病因十分復(fù)雜，可能與子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫過(guò)度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏以及胰島素抵抗等因素有關(guān)。

高教授指出：“盡早預(yù)知子癇前期的發(fā)生、識(shí)別高?；颊邔?duì)于臨床疾病管理來(lái)說(shuō)尤為迫切。然而，很大一部分子癇前期的發(fā)生、發(fā)展毫無(wú)預(yù)兆，且不同患者的臨床表現(xiàn)、進(jìn)展、結(jié)局各異，為臨床診斷和管理帶來(lái)不小的挑戰(zhàn)。”

“有研究認(rèn)為早發(fā)型子癇前期屬于胎盤(pán)源性疾病。而在胎盤(pán)的形成過(guò)程中，血管生長(zhǎng)因子發(fā)揮著非常重要的作用，當(dāng)血管生長(zhǎng)因子因各種原因出現(xiàn)失衡，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵入不足、子宮胎盤(pán)缺氧，到后期就有可能表現(xiàn)為子癇前期。”高教授介紹，“提到血管生成因子，目前在臨床上受到廣泛關(guān)注的兩項(xiàng)指標(biāo)為抗血管生成因子——可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）和促血管生成因子——胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）。”

目前，已有大量研究證明sFlt-1和PlGF濃度的改變明顯早于子癇前期發(fā)病。2004年有臨床研究表明，sFlt-1濃度在子癇前期發(fā)病前約5周便出現(xiàn)升高，PlGF濃度在子癇前期發(fā)病前約9-11周便開(kāi)始下降，在發(fā)病5周前開(kāi)始急劇下降，發(fā)病前1周濃度已極為接近發(fā)病時(shí)濃度；早發(fā)型、晚發(fā)型以及非早產(chǎn)型子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的sFlt-1、PlGF濃度以及sFlt-1/PlGF在出現(xiàn)癥狀前均發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。

sFlt-1/PlGF比值——輔助子癇前期診斷、協(xié)助臨床決策制定

研究發(fā)現(xiàn)，sFlt-1/PlGF比值可以更好地反映胎盤(pán)血管的生長(zhǎng)情況，在評(píng)估蛋白尿和血壓的基礎(chǔ)上，聯(lián)合檢測(cè)sFlt-1/PlGF比值能夠幫助臨床更好地預(yù)測(cè)子癇前期患病風(fēng)險(xiǎn)，幫助醫(yī)生對(duì)高危人群進(jìn)行早期識(shí)別并干預(yù)，從而保障妊娠期母嬰安全。羅氏診斷Elecsys?子癇前期檢測(cè)測(cè)量sFlt-1和PIGF兩種血清蛋白的比值，僅需18分鐘就能得到檢測(cè)結(jié)果，較傳統(tǒng)方法能更為準(zhǔn)確識(shí)別可能罹患子癇前期的高危孕婦。

2016年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的PROGNOSIS大型前瞻性多中心研究入組14個(gè)國(guó)家30個(gè)研究中心，共計(jì)1273例18歲以上、初次就診孕周在24~36周、疑似子癇前期的孕婦，對(duì)其短期內(nèi)發(fā)生子癇前期、子癇和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，證實(shí)了測(cè)定sFlt-1/PlGF比值對(duì)于子癇前期的短期預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)推導(dǎo)并驗(yàn)證了單一臨界值38在短期內(nèi)排除子癇前期方面的重要價(jià)值。研究顯示，Elecsys?子癇前期檢測(cè)sFlt-1/PlGF比值≤38排除1周內(nèi)發(fā)生子癇前期，陰性預(yù)測(cè)值為99.3%；比值>38預(yù)測(cè)4周內(nèi)會(huì)發(fā)生子癇前期，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為36.7%，且其敏感性和特異性較高；此外，比值>38還與更短時(shí)間內(nèi)分娩相關(guān)。

隨著sFlt-1/PlGF在臨床預(yù)測(cè)、診斷中的價(jià)值日益凸顯，其對(duì)臨床決策的影響也日益增加。子癇前期開(kāi)放性研究PreOS是首個(gè)證實(shí)Elecsys?子癇前期檢測(cè)sFlt-1/PlGF比值對(duì)疑似子癇前期患者的臨床決策影響的研究。結(jié)果顯示，在出現(xiàn)疑似癥狀的患者中，只有15%~20%患者最終發(fā)生子癇前期，超過(guò)80%的疑似孕婦無(wú)需住院，而部分最終進(jìn)展為子癇前期的患者未被及早鑒別出來(lái)并接受恰當(dāng)?shù)淖≡褐委?。臨床在知曉sFlt-1/PLGF比值后，17%的疑似患者的入院決策發(fā)生改變，而57%改變決定為入院的患者最終進(jìn)展為子癇前期。

高教授補(bǔ)充道：“sFt-1/PLGF比值除了影響入院決策外，還會(huì)在不同程度上對(duì)臨床醫(yī)療干預(yù)和計(jì)劃的制定改變起到一定的修正作用，如是否對(duì)患者進(jìn)行額外實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、增加隨訪(fǎng)頻率、進(jìn)行超聲檢查等。”

sFlt-1/PlGF比值在輔助診斷方面也表現(xiàn)出其特有的靈敏度和特異性。一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用孕周特異性截?cái)嘀悼捎行лo助診斷子癇前期，對(duì)早發(fā)型（<34孕周）和晚發(fā)型（>34孕周）的診斷靈敏度分別達(dá)88%和58.5%，特異性達(dá)99.5%和95.5%；子癇前期或者HELLP綜合征患者的sFlt-1/PlGF比值明顯高于其他類(lèi)型，重度子癇前期指標(biāo)升高程度尤其明顯。