磺脲類藥物（SulfonylureaDrugs，SUs）是目前治療糖尿病常用的口服降糖藥物（OralAntihyperglacemicDrugs，OADs）之一。在新型OADs不斷問世的今天，磺脲類還能敵過這些新藥嗎？如何正確使用呢？用藥技巧有哪些……

別急，本期主任查房，答案一一揭曉。

典型病例

患者女，55歲，因“口干多飲多尿2月”入院。2月前患者無明顯誘因出現(xiàn)口干多飲多尿，伴乏力，未特殊診治，今為求進(jìn)一步醫(yī)治來門診，查空腹靜脈血糖10.9mmol/L，餐后靜脈血糖14.8mmo/L，遂以“糖尿病”收入院。既往體健。父親患有2型糖尿病。

查體BMI26.5kg/m2，生命體征穩(wěn)定，未見陽性體征。

入院查血、尿、糞常規(guī)未見異常，ALT55U/L↑，AST60U/L↑，TC6.2mmol/L，LDL-C3.9mmol/L，HbA1c9.2%，病毒性肝炎標(biāo)志物陰性，空腹血胰島素6.3mU/L，餐后1小時(shí)血胰島素50.2mU/L，餐后2小時(shí)血胰島素65.9mU/L，超聲示輕度脂肪肝，心電圖、眼底檢查及下肢血管超聲正常。

初步診斷：2型糖尿病、肝功能不全、脂肪肝、血脂異常?？紤]患者為新診斷2型糖尿病，血糖及HbA1c較高，擬給予二甲雙胍+胰島素強(qiáng)化治療，但患者拒絕胰島素治療，而且患者經(jīng)濟(jì)狀況不佳，能否在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，使用二甲雙胍+SUs方案？

Q1SUs在2型糖尿病高血糖治療中地位如何？

A1：2016版《磺脲類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，SUs可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)的聯(lián)合用藥。2017年《中國2型糖尿病防治指南》將其列為單藥治療或二聯(lián)治療藥物。2018年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)/美國內(nèi)分泌學(xué)院（AACE/ACE）2型糖尿病指南亦作出此推薦。2018年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）糖尿病指南指出，在二甲雙胍存在禁忌癥或不耐受，可以考慮包括SUs在內(nèi)的其它OADs。在二聯(lián)治療時(shí)也可以選擇包括SUs的方案?？梢?，問世60余年的SUs寶刀未老，在國內(nèi)外2型糖尿病指南中依然占據(jù)重要地位。

Q2患者處于較高血糖狀態(tài)，BMI提示超重，使用SUs是否有效、合適？

A2：首先，SUs可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。在聯(lián)用二甲雙胍等減輕體重的藥物的情況下，體重增加的可能性小。SUs單藥治療可降低HbA1c1%-2%，并可以與多種其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。2018年ADA指南推薦9%≤HbA1c＜10%的新診斷2型糖尿病患者，可以進(jìn)行OADs的二聯(lián)治療（包括選擇第二代SUs）。所以患者雖然拒絕胰島素治療，但可以確定使用二甲雙胍+SUs方案。

Q3患者血胰島素測定提示餐后胰島素分泌高峰延遲（餐后2小時(shí)），胰島素分泌功能受損，使用SUs會(huì)不會(huì)進(jìn)一步加重胰島β細(xì)胞功能衰竭？

A3：不會(huì)。UKPDS研究結(jié)果表明，SUs并未加速β細(xì)胞功能衰竭。胰島素在β細(xì)胞的合成與合成過程為兩個(gè)相互獨(dú)立的過程，SUs能獨(dú)立刺激胰島素分泌，對胰島素生物合成卻沒有影響。中國一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，格列齊特緩釋片強(qiáng)化治療3個(gè)月后復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，恢復(fù)為正常糖耐量或糖耐量受損者占22.83%。GREAT研究表明，格列美脲單藥治療16周后，穩(wěn)態(tài)模型評估的β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）顯著升高，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低。說明SUs強(qiáng)化治療改善胰島素分泌功能，還有胰島素增敏作用。只要尚有胰島功能，SUs就不必拋棄。

Q4患者應(yīng)該選擇哪種SUs？怎么服用，如何調(diào)整劑量？

A4：SUs分為短效制劑和中、長效制劑。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長效制劑。所以本例患者應(yīng)選擇中長效制劑，如格列美脲、格列齊特緩釋片或格列吡嗪控釋片等。此類藥物宜從小劑量（0.5-1片）開始，每日1次，早餐前即可服用。根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整用量，一般每1-2周調(diào)整一次。

Q5患者合并肝功能不全，類似肝功能不全或合并慢性腎臟?。–KD）者，SUs在使用前后需注意什么？

A5：使用SUs前，應(yīng)評估患者肝腎功能。輕中度肝功能損傷者可適當(dāng)減量。重度肝損害（ALT>8-10倍參考值上限或者ALT>3倍參考值上限且總膽紅素TBiL>2倍參考值上限）者以及失代償肝硬化患者禁用SUs以免造成低血糖。合并CKD時(shí)，需考慮SUs及其代謝產(chǎn)物蓄積引發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，常用SUs用法如下（表1）。經(jīng)SUs治療后需定期復(fù)查肝腎功能以便劑量調(diào)整。

Q6SUs用于2型糖尿病合并心血管疾病（CVD）有是否安全無影響？

A6：2型糖尿病患者是CVD高危人群，降糖藥物對于CVD的影響愈來愈受到重視。包括UKPDS和ADVANCE等多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果均證實(shí)了SUs在降糖治療中的心血管安全性。SUs主要作用于胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感性鉀通道（KATP），該通道是由調(diào)節(jié)亞基磺脲類受體（SUR）和通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道（Kir）按1:1比例組成的異源性八聚體(SUR/Kir6.x)。β細(xì)胞的KATP由Kir6.2與SUR1組成，心肌細(xì)胞的KATP由Kir6.2與SUR2A組成。

也就是說，SUs不僅作用于胰島β細(xì)胞膜上的KATP，也作用于心肌細(xì)胞上的KATP。后一種情況使心肌細(xì)胞的KATP通道關(guān)閉，影響了心肌的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制，不利于缺血時(shí)心臟的自我保護(hù)。格列本脲與β細(xì)胞和心肌的KATP通道都有很高的親和力，且不易與解離，而格列齊特、格列美脲對β細(xì)胞KATP選擇性高。所以對于合并CVD者及其高風(fēng)險(xiǎn)患者，建議選擇對KATP作用選擇性高的SUs。