耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染是ICU十分常見且棘手的感染類型。與甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)感染比，MRSA感染患者預后差。面對此類患者在積極充分引流基礎(chǔ)上，抗生素種類選擇和劑量調(diào)整以期達到藥代動力學(PK)/藥效動力學(PD)目標仍是臨床上較為棘手的難題。

　　一、多學科綜合診療(multi－disciplinaryteam，MDT)模式開啟重癥患者抗感染治療新篇章

　　MDT即由多學科專家圍繞某一病例進行討論，在綜合各學科意見的基礎(chǔ)上，為患者制定出最佳的治療方案。重癥感染患者往往涉及感染部位的排查、感染病灶的清除引流、抗生素的選擇和劑量調(diào)整、免疫功能的評價及支持、器官功能保護及支持等多方面的綜合診療，需要重癥醫(yī)學科、感染科、微生物、藥學、營養(yǎng)、內(nèi)外科等多學科的共同診療，真正做到以患者為中心，個體化的治療。

　　二、重癥感染患者抗生素優(yōu)化使用：需要臨床藥師助力

　　近年來，MDT診療模式在重癥醫(yī)學領(lǐng)域廣泛開展和推進。當臨床醫(yī)生面臨抗生素選擇和調(diào)整時，尤其是面對某些特殊感染(特殊部位、特殊病原體)及特殊人群(如嚴重感染/感染性休克、低蛋白血癥、器官功能障礙/亢進和器官功能替代治療)時，抗生素種類選擇和劑量調(diào)整均需要臨床藥師參與臨床決策，給出建議。

　　1．根據(jù)感染部位選擇抗生素：

　　根據(jù)可能/確診感染部位選擇組織穿透性好、組織濃度高的抗生素。一般脂溶性抗生素表觀分布容積(Vd)較大，組織分布廣，血濃度相對低；水溶性抗生素Vd較小，組織分布少，血濃度較高。

　　2．根據(jù)可能/確診的病原菌選擇抗生素：

　　若無培養(yǎng)結(jié)果，則應根據(jù)患者可能存在的高危因素、感染部位和本病房的流行病學經(jīng)驗性選擇抗生素；若病原菌明確，應選擇敏感且MIC相對低的抗生素。

　　3．按照抗生素PK分類，明確PK/PD參數(shù)目標：

　　抗生素按照PK分為時間依賴性抗生素、濃度依賴性抗生素和具有較長抗生素后效應的抗生素。通常為了達到目標PK，濃度依賴性抗生素將每日所需總劑量一次性給藥，以達到最大的峰濃度和相對低的谷濃度，PK/PD參數(shù)目標值為峰濃度(Cmax)/MIC或AUC/MIC；而時間依賴性抗生素則是將每日所需總劑量分次給藥，使血藥濃度高于MIC時間占總用藥時間百分比(%fT>MIC)高于40%～60%；若抗生素具有一定抗生素后效應，PK/PD參數(shù)目標值為AUC/MIC。

　　4．監(jiān)測血藥濃度指導抗生素劑量調(diào)整：

　　血藥濃度監(jiān)測是優(yōu)化抗生素劑量的基礎(chǔ)和前提。通過監(jiān)測的血藥濃度計算Vd、%fT>MIC、AUC，推算出藥物給藥的負荷量和維持量，再根據(jù)PK目標進行調(diào)整，以期達到個體化臨床給藥策略。

　　血藥濃度監(jiān)測的時間點和頻度。AUC和Cmax是藥物在體內(nèi)暴露程度的重要參數(shù)，常規(guī)監(jiān)測藥物達穩(wěn)定狀態(tài)時(即用藥5～6次)的血濃度，抽取用藥前(谷濃度)、用藥結(jié)束時(峰濃度)和用藥結(jié)束后30min、1h、3h、6h、12h(最多時需要10～14個時間點)的靜脈血，監(jiān)測藥物濃度，獲得AUC和Cmax。顯然，這么頻繁的采血在臨床上并不可行，為了減少過多過頻繁的抽血，目前推薦臨床監(jiān)測2個點或3個點的藥物濃度，即峰濃度、谷濃度和用藥后6h，再通過文獻報道/前期臨床研究結(jié)果，采用多元回歸模型或PK軟件對PK參數(shù)進行估算。另外，若Cmin(如伏立康唑和萬古霉素)與AUC具有良好的相關(guān)性，則只需抽取谷濃度一個點，將Cmin代入已建立的相關(guān)方程計算AUC；若目標藥物無上述相關(guān)性，則需要增加采樣點，如利奈唑胺、替加環(huán)素和達托霉素等，以確保PK參數(shù)的準確性。

　　但目前臨床許多情況下無法常規(guī)開展血藥濃度監(jiān)測，故需要根據(jù)藥物的組織分布、代謝和PK/PD特點，并結(jié)合患者病情嚴重程度、血漿白蛋白水平、器官功能障礙/亢進程度等進行評估、推算，以得到個體化給藥方案，解決臨床難題。

　　以抗耐藥陽性菌藥物為例：

　　1．萬古霉素：

　　首個糖肽類抗菌藥物，通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細菌細胞膜的通透性及阻止細菌胞質(zhì)內(nèi)RNA的合成而殺滅細菌，是治療MRSA感染的經(jīng)典藥物。

　　組織分布：Vd小(0.4～1L/kg)。靜脈給藥后迅速分布、滲透至骨、關(guān)節(jié)液、上皮細胞襯液、肌肉等組織，但在各組織內(nèi)濃度不高，僅為血濃度的7%～30%，因此對菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎等部位的感染，建議將血中萬古霉素谷濃度(Cmin)維持在15～20mg/L[1]，以增加感染組織內(nèi)藥物濃度，達到有效殺菌效果；重癥患者萬古霉素的負荷量應為25～30mg/kg，不建議減量。萬古霉素不宜穿透血腦屏障，腦膜無炎癥時腦脊液中萬古霉素濃度極低，僅0～4mg/L，而腦膜有炎癥時腦脊液中萬古霉素濃度可達6.4～11.1mg/L。因此美國抗感染協(xié)會推薦，萬古霉素用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染時，若靜脈給藥效果不佳，可予萬古霉素5～20mg鞘內(nèi)或腦室給藥，1次/d[2]。

　　代謝：口服不吸收，在體內(nèi)幾乎不代謝，給藥后24h約80%～90%藥物以原型經(jīng)腎清除。腎功能正常者血漿清除半衰期6～12h，腎衰竭者血漿清除半衰期可長達7.5d?？梢姴煌瑖乐爻潭鹊哪I功能障礙者對萬古霉素的清除速率差異很大，故腎功能障礙者使用萬古霉素最好監(jiān)測血藥濃度。

　　PK/PD：萬古霉素為時間依賴性抗菌藥，有較長抗生素后效應，PK/PD的目標值為AUC0～24h/MIC≥400。AUC0～24h/MIC與Cmin存在線性相關(guān)，維持Cmin在10mg/L以上可避免細菌耐藥性產(chǎn)生[3]；但Cmin與腎毒性的發(fā)生呈正相關(guān)，當萬古霉素Cmin>20mg/L時，腎毒性發(fā)生率高達65%[4]，因此一般建議，維持萬古霉素Cmin在15～20mg/L，既能維持一定的組織濃度，保證殺菌效果，避免細菌耐藥性產(chǎn)生，又盡可能避免腎毒性。

　　PK是否達標與細菌MIC密切相關(guān)：腎功能正常成人患者，當病原菌MIC≤1mg/L時，給予常規(guī)劑量(15～20mg/kg，每8～12小時給藥1次)PK達標率高；當MIC≥2mg/L時，常規(guī)劑量無法達到PK/PD目標值，而超常規(guī)的劑量會明顯增加Cmin，增加腎毒性，一般不推薦使用。此外當MIC為1～2mg/L時，雖然仍處于萬古霉素敏感閾值內(nèi)，但治療成功率明顯下降，患者病死率也較高[5,6]，不推薦使用萬古霉素。

　　目前仍然推薦萬古霉素分次給藥。James等[7]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注與間斷輸注相比并不能增強藥物體外殺菌活性。Wysocki等[8]也發(fā)現(xiàn)，持續(xù)輸注并未改善患者臨床結(jié)局。盡管有文獻認為，持續(xù)輸注可能降低藥物腎毒性，但仍需更多的臨床研究[9,10]。因此不常規(guī)推薦萬古霉素持續(xù)靜脈給藥。

　　2．利奈唑胺：

　　人工合成的唑烷酮類抗菌藥物，作用于細菌50S核糖體亞單位抑制細菌蛋白質(zhì)合成，是近年來廣泛應用于臨床的抗耐藥陽性菌的抗生素。

　　組織分布：利奈唑胺為脂溶性藥物，組織穿透力強，能快速分布到灌注良好的組織，尤其是肺、骨骼、皮膚、肌肉等組織。研究發(fā)現(xiàn)，達到穩(wěn)定狀態(tài)的利奈唑胺，肺泡上皮襯液(ELF)中藥物濃度為血漿藥物濃度的8.35倍[11]，同時利奈唑胺能較好地透過血腦屏障，因此利奈唑胺推薦用于治療肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚軟組織感染。

　　代謝：口服給藥吸收完全，生物利用度高達100%。主要經(jīng)非腎途徑清除(總清除率的65%)。因此老年人、輕中度肝功能不全及輕至重度腎功能不全者中，利奈唑胺在體內(nèi)PK過程無明顯改變，無需調(diào)整劑量[12]。目前尚缺乏嚴重肝功能不全患者的PK數(shù)據(jù)。

　　PK/PD：利奈唑胺為時間依賴性抗菌藥物，PK/PD的目標為AUC0～24h/MIC90及%fT>MIC。研究表明，AUC0～24h/MIC90在80～120及%T>MIC大于85%可獲得良好的臨床療效[13]。由于利奈唑胺AUC0～24h與Cmin有良好的線性關(guān)系，故可通過監(jiān)測血中藥物谷濃度來指導藥物劑量調(diào)整，當利奈唑胺在血中濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)時，Cmin高于2mg/L即可達到AUC0～24h/MIC90>100[14]。而當Cmin>10mg/L或AUC0～24h>400時，利奈唑胺相關(guān)血小板減少癥等不良反應風險顯著增加，因此建議將利奈唑胺血中的谷濃度維持在2～10mg/L[14,15]。另外研究發(fā)現(xiàn)，對體重≤150kg的肥胖患者，藥物在體內(nèi)AUC與非肥胖患者相似，因此體重≤150kg的肥胖患者使用利奈唑胺可給予常規(guī)劑量[16]。

　　3．達托霉素：

　　第一個環(huán)脂肽類抗菌藥物，引起細胞膜快速去極化，細菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成被抑制，最終導致細菌死亡，是較為新型的抗耐藥陽性菌的藥物。

　　組織分布：達托霉素是親水性抗生素，不能穿透細胞膜，組織親和力低，Vd很小，僅為0.09L/kg。達托霉素在皮膚、骨骼、血栓等組織穿透力較強，2011年美國抗感染協(xié)會的MRSA感染治療指南，以AⅠ等級推薦達托霉素用于治療MRSA導致的血流感染、感染性心內(nèi)膜炎及復雜性皮膚軟組織感染。由于組織穿透性不同，不同部位的感染達托霉素的劑量也不同(如血流感染6mg/kg，皮膚軟組織感染4mg/kg)[17]。達托霉素很難通過血腦屏障，但近期一項研究發(fā)現(xiàn)，使用高劑量達托霉素對耐青霉素和頭孢菌素的肺炎球菌引起的腦膜炎可能有效[18]。另外，肺表面活性物質(zhì)使達托霉素失活，故不能用于治療肺部感染。

　　代謝：主要經(jīng)過腎清除，2/3以原型從尿液排出。腎功能障礙(肌酐清除率<30ml/min)或進行持續(xù)腎臟替代治療的患者，達托霉素需要減量至4mg/kg或6mg/kg，并隔日給藥[17]。

　　PK/PD：達托霉素屬濃度依賴性抗菌藥，有較長的抗生素后效應。PK/PD目標為AUC/MIC和Cmax/MIC。針對不同病原菌和不同治療目標(抑菌還是殺菌)，達托霉素PK/PD目標值也有變化。文獻報道，若達托霉素對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和屎腸球菌達到抑菌效果，Cmax/MIC應分別達到12～36、59～94和0.14～0.25，AUC/MIC應分別為75～237、388～537和0.94～1.67；若對上述三種菌達到殺菌效果，Cmax/MIC應分別達到16～69.5、107～152和0.62～5.05，AUC/MIC應分別為108～467、588～750和4.14～33.8[18]。可見，要達到殺菌效果和治療金黃色葡萄球菌時，達托霉素的血藥濃度要求高。

　　4．替加環(huán)素：

　　首個甘氨環(huán)素類抗菌藥物，通過與細菌核糖體30S亞單位結(jié)合，組織氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。是對耐藥陽性菌和大多數(shù)耐藥陰性菌均有活性的廣譜抗生素。

　　組織分布：替加環(huán)素是脂溶性抗生素，Vd很大(500～600L)，廣泛分布至各組織和體液中，替加環(huán)素100mg單劑給藥4h后，膽囊、肺、結(jié)腸中藥物濃度分別是血漿中的38、8.6、2.1倍；關(guān)節(jié)液、骨組織中藥物濃度分別是血漿中的58%、35%。

　　代謝：主要通過肝臟葡萄糖苷酸化代謝，不通過肝臟P450酶代謝，尿液和膽道清除分別占給藥劑量33%和59%。重度腎功能損害者藥動學參數(shù)未見顯著改變，故患者腎功能不影響替加環(huán)素給藥劑量。重度肝功能障礙者清除率減慢(下降55%)，清除半衰期延長43%。

　　PK/PD：替加環(huán)素屬時間依賴性抗生素，抗生素后效應較長。PK/PD的目標值為AUC0～24h/MIC90；由于在組織分布及組織穿透力不同，替加環(huán)素用于治療不同部位感染時AUC0～24h/MIC90目標值不同。組織穿透力好的部位，AUC0～24h/MIC90目標值較低，組織穿透力差的部位AUC0～24h/MIC90目標值較高。研究表明，當AUC0～24h/MIC90≥6.69時，對腹腔感染即有較好的臨床療效[19]；治療復雜性皮膚和軟組織感染，需要AUC0～24h/MIC90≥17.9[20]。

　　替加環(huán)素在肺組織的濃度相對較低，近年來越來越多的研究支持，增加替加環(huán)素治療劑量以改善醫(yī)院獲得性肺炎患者的預后。Ramirez等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，對醫(yī)院獲得性肺炎，高劑量替加環(huán)素(首劑200mg，維持100mg每12小時1次)治療者臨床治愈率顯著高于低劑量治療者(首劑150mg，維持75mg每12小時1次)。Sevillano等[22]研究不同劑量(50mg、100mg、150mg，每12小時1次)替加環(huán)素對MRSA、腸球菌和產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶大腸桿菌的PK，結(jié)果顯示，高劑量替加環(huán)素的AUC0～24h/MIC90明顯高于低劑量，且有更高的抗菌活性(P<0.01)。因此認為，由于替加環(huán)素的PK具有線性特征，對組織穿透性較差部位的感染或高細菌接種量的嚴重感染，可考慮增加替加環(huán)素給藥劑量，以提高抗菌活性和殺菌效率。

　　綜上所述，許多因素影響重癥患者抗生素的臨床療效，有臨床藥師參與的多學科聯(lián)合診療，可以幫助一線臨床醫(yī)生在選擇藥物和調(diào)整藥物劑量方面真正做到有法可依、有方可尋。重癥感染患者抗生素優(yōu)化使用，需要臨床藥師助力。