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侵襲性念珠菌病的初始治療：棘白菌素還是氟康唑？

2018-01-10 來源：中華內科雜志  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯盟 美容護膚
摘要：美國感染協會(IDSA)2016年更新了念珠菌病診治指南[3]，與2009年指南[4]相比，主要區(qū)別是對初始治療的推薦。在2009年指南中，對成人侵襲性念珠菌病的初始治療是氟康唑或棘白菌素。

　　侵襲性念珠菌病是常見的院內感染，病死率高，念珠菌血癥是主要感染類型。ICU血流感染中念珠菌血癥列第4位，病死率高達40%[1]，其發(fā)生的危險因素包括免疫抑制、入住ICU、廣譜抗菌藥物應用、念珠菌定植，與腹部手術、留置導管、腸外營養(yǎng)等醫(yī)源性因素關系密切[2]。

　　一、歐美新指南推薦首選棘白菌素治療侵襲性念珠菌病，氟康唑地位降低

　　美國感染協會(IDSA)2016年更新了念珠菌病診治指南[3]，與2009年指南[4]相比，主要區(qū)別是對初始治療的推薦。在2009年指南中，對成人侵襲性念珠菌病的初始治療是氟康唑或棘白菌素。同時提出，對重癥患者傾向使用棘白菌素，在光滑念珠菌感染中，首選棘白菌素。2016年指南則明確提出，推薦棘白菌素作為初始治療，氟康唑作為備選治療方案，僅僅當患者非重癥、無氟康唑耐藥風險時才考慮應用；在光滑念珠菌感染中，如果選擇氟康唑，則需要藥敏試驗證實氟康唑敏感，同時劑量應加倍。

　　歐洲臨床微生物學與感染性疾病學會(ESCMID)2012年關于念珠菌病發(fā)布的一系列針對非粒細胞缺乏宿主因素的指南[5]中，念珠菌血癥也首選棘白菌素治療，氟康唑的推薦級別為C級，不推薦其作為一線治療。

　　二、歐美國家侵襲性念珠菌病原譜和耐藥率發(fā)生變化

　　在過去的十幾年中，歐美國家念珠菌的病原譜發(fā)生了很大變化。在美國，侵襲性念珠菌病原譜的構成比從高到低依次為白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌。雖然白色念珠菌仍是最主要的病原體，但光滑念珠菌比例明顯上升。一項1997—2003年侵襲性念珠菌病的流行病學數據顯示，光滑念珠菌占9.5%～12.0%[6]，而到2006—2011年，這一比例增至21.7%～23.3%[7]；類似的，美國抗真菌監(jiān)測項目(SENTRYAntifungalSurveillanceProgram)數據顯示，念珠菌血癥中，光滑念珠菌的比例從1992—2001年的18%增加至2001—2007年的25%，氟康唑的耐藥率也從9%增至14%[8]。同時，近平滑念珠菌的發(fā)病風險也在升高，這在成年患者中更為明顯[9]。

　　三、棘白菌素治療侵襲性念珠菌感染體外活性和臨床療效的優(yōu)勢

　　棘白菌素具有強有力的殺菌活性，其殺菌機制為抑制葡聚糖合成酶從而破壞細胞壁，與其他抗真菌藥物的作用機制不存在重合，因而對三唑類抗真菌藥耐藥的念珠菌仍有活性[10]。對氟康唑不敏感的光滑念珠菌和克柔念珠菌的MIC也很低[11]，對臨床分離菌株進行體外藥敏試驗，棘白菌素類藥物的耐藥率也較氟康唑低[12]。

　　在3種棘白菌素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)與兩性霉素B/脂質體進行的比較中，棘白菌素與兩性霉素B/脂質體療效相當[13,14,15]；而腎毒性副作用低，其使用也比兩性霉素方便得多；在腎功不全和透析患者中不需調整用量，藥物間相互作用少，也是棘白菌素應用中的優(yōu)勢。

　　在棘白菌素與氟康唑進行直接比較的臨床試驗中，前者也體現出優(yōu)勢。2004年3—10月一項全球多中心的隨機對照試驗中，阿尼芬凈治療侵襲性念珠菌病的總有效率高于氟康唑(75.6%比60.2%，95%CI3.9～27.0)[16]；在2011年的一項回顧性研究中，阿尼芬凈治療危重癥患者侵襲性念珠菌病的有效率也高于氟康唑(70.8%比54.1%，P＝0.034)[17]。對于兩種藥物對預后的影響，一項基于病例的對既往臨床研究進行薈萃分析后發(fā)現，應用棘白菌素與降低病死率相關[18]。

　　四、棘白菌素治療侵襲性念珠菌病的局限性

　　首先，在某些特定部位的感染中，棘白菌素并非首選推薦，包括中樞神經系統、眼、泌尿系統。這主要是因為棘白菌素在這些部位的濃度不高[19]。在這些情況下，指南推薦兩性霉素B及其脂質體或氟康唑進行治療。

　　其次，相對于氟康唑，近平滑念珠菌對棘白菌素的MIC較高，這使人們對棘白菌素抗近平滑念珠菌的療效產生擔憂。在針對近平滑念珠菌病的臨床研究和薈萃分析均表明，初始治療應用棘白菌素與應用其他藥物相比，臨床結局無顯著差異[20,21]。

　　最后，盡管不常見，但已發(fā)現光滑念珠菌和克柔念珠菌對棘白菌素也存在耐藥問題[22,23]，兩者均與念珠菌葡聚糖合成酶基因FKS1的突變有關[24,25]，進而造成體外MIC升高和治療失敗。雖然整體耐藥率不高，多見于小樣本或個案報道，但呈逐漸上升的趨勢，應注意監(jiān)測[9,26]。針對這種情況，IDSA指南中指出，對于曾有棘白菌素應用史、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者，應進行棘白菌素的藥敏檢測。

　　五、應用歐美指南應結合中國念珠菌流行病學特點

　　由于念珠菌的流行病學與藥敏在不同地區(qū)有差異，甚至在不同的ICU內都存在差異，國外指南對于初始治療藥物評價的變化，應當結合我國念珠菌病流行病學和患者念珠菌感染的具體情況做出判斷。我國一項侵襲性念珠菌院內感染的流行病學調查[27]顯示，白色念珠菌占一半以上(主要菌種所占比例依次為白色念珠菌57.1%、熱帶念珠菌19.5%、光滑念珠菌14.3%、近平滑念珠菌2.6%)；另一項前瞻性的全國多中心流行病學調查(2009—2012年，1072株)顯示[28]，非白色念珠菌中以近平滑念珠菌和熱帶念珠菌為主，光滑念珠菌和克柔念珠菌較少。在重癥患者的侵襲性念珠菌病中(2009—2011年，全國多中心)，菌種分布與之類似[29,30]。此外，一項對光滑念珠菌進行藥物敏感性的研究(2011—2012年，全國多中心，177株)[31]發(fā)現，氟康唑耐藥率為14.7%(26/177)。

　　因此，國內侵襲性念珠菌的病原譜中，光滑念珠菌所占比例相對國外較低；另外，氟康唑價格低于棘白菌素，這也是我國侵襲性念珠菌感染治療中需要考慮的問題。

　　總之，歐美指南推薦棘白菌素為侵襲性念珠菌病初始治療的首選。但由于我國念珠菌病原體流行病學與歐美不同，選擇氟康唑作為初始治療仍有價值。但是，在以氟康唑作為初始治療時，仍應嚴格把握適應證。對于重癥、近期有三唑類暴露史、有光滑念珠菌感染風險(老年、糖尿病、惡性腫瘤、近期住院)[4]的患者，應首選棘白菌素治療。對于臨床穩(wěn)定、菌種為氟康唑敏感、復查血培養(yǎng)陰性者，在初始棘白菌素治療后，可降級為氟康唑進行序貫治療。

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