侵襲性念珠菌病是常見的院內(nèi)感染，病死率高，念珠菌血癥是主要感染類型。ICU血流感染中念珠菌血癥列第4位，病死率高達(dá)40%[1]，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括免疫抑制、入住ICU、廣譜抗菌藥物應(yīng)用、念珠菌定植，與腹部手術(shù)、留置導(dǎo)管、腸外營(yíng)養(yǎng)等醫(yī)源性因素關(guān)系密切[2]。

　　一、歐美新指南推薦首選棘白菌素治療侵襲性念珠菌病，氟康唑地位降低

　　美國(guó)感染協(xié)會(huì)(IDSA)2016年更新了念珠菌病診治指南[3]，與2009年指南[4]相比，主要區(qū)別是對(duì)初始治療的推薦。在2009年指南中，對(duì)成人侵襲性念珠菌病的初始治療是氟康唑或棘白菌素。同時(shí)提出，對(duì)重癥患者傾向使用棘白菌素，在光滑念珠菌感染中，首選棘白菌素。2016年指南則明確提出，推薦棘白菌素作為初始治療，氟康唑作為備選治療方案，僅僅當(dāng)患者非重癥、無(wú)氟康唑耐藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮應(yīng)用；在光滑念珠菌感染中，如果選擇氟康唑，則需要藥敏試驗(yàn)證實(shí)氟康唑敏感，同時(shí)劑量應(yīng)加倍。

　　歐洲臨床微生物學(xué)與感染性疾病學(xué)會(huì)(ESCMID)2012年關(guān)于念珠菌病發(fā)布的一系列針對(duì)非粒細(xì)胞缺乏宿主因素的指南[5]中，念珠菌血癥也首選棘白菌素治療，氟康唑的推薦級(jí)別為C級(jí)，不推薦其作為一線治療。

　　二、歐美國(guó)家侵襲性念珠菌病原譜和耐藥率發(fā)生變化

　　在過(guò)去的十幾年中，歐美國(guó)家念珠菌的病原譜發(fā)生了很大變化。在美國(guó)，侵襲性念珠菌病原譜的構(gòu)成比從高到低依次為白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌。雖然白色念珠菌仍是最主要的病原體，但光滑念珠菌比例明顯上升。一項(xiàng)1997—2003年侵襲性念珠菌病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，光滑念珠菌占9.5%～12.0%[6]，而到2006—2011年，這一比例增至21.7%～23.3%[7]；類似的，美國(guó)抗真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(SENTRYAntifungalSurveillanceProgram)數(shù)據(jù)顯示，念珠菌血癥中，光滑念珠菌的比例從1992—2001年的18%增加至2001—2007年的25%，氟康唑的耐藥率也從9%增至14%[8]。同時(shí)，近平滑念珠菌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也在升高，這在成年患者中更為明顯[9]。

　　三、棘白菌素治療侵襲性念珠菌感染體外活性和臨床療效的優(yōu)勢(shì)

　　棘白菌素具有強(qiáng)有力的殺菌活性，其殺菌機(jī)制為抑制葡聚糖合成酶從而破壞細(xì)胞壁，與其他抗真菌藥物的作用機(jī)制不存在重合，因而對(duì)三唑類抗真菌藥耐藥的念珠菌仍有活性[10]。對(duì)氟康唑不敏感的光滑念珠菌和克柔念珠菌的MIC也很低[11]，對(duì)臨床分離菌株進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)，棘白菌素類藥物的耐藥率也較氟康唑低[12]。

　　在3種棘白菌素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)與兩性霉素B/脂質(zhì)體進(jìn)行的比較中，棘白菌素與兩性霉素B/脂質(zhì)體療效相當(dāng)[13,14,15]；而腎毒性副作用低，其使用也比兩性霉素方便得多；在腎功不全和透析患者中不需調(diào)整用量，藥物間相互作用少，也是棘白菌素應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)。

　　在棘白菌素與氟康唑進(jìn)行直接比較的臨床試驗(yàn)中，前者也體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。2004年3—10月一項(xiàng)全球多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，阿尼芬凈治療侵襲性念珠菌病的總有效率高于氟康唑(75.6%比60.2%，95%CI3.9～27.0)[16]；在2011年的一項(xiàng)回顧性研究中，阿尼芬凈治療危重癥患者侵襲性念珠菌病的有效率也高于氟康唑(70.8%比54.1%，P＝0.034)[17]。對(duì)于兩種藥物對(duì)預(yù)后的影響，一項(xiàng)基于病例的對(duì)既往臨床研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用棘白菌素與降低病死率相關(guān)[18]。

　　四、棘白菌素治療侵襲性念珠菌病的局限性

　　首先，在某些特定部位的感染中，棘白菌素并非首選推薦，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼、泌尿系統(tǒng)。這主要是因?yàn)榧拙卦谶@些部位的濃度不高[19]。在這些情況下，指南推薦兩性霉素B及其脂質(zhì)體或氟康唑進(jìn)行治療。

　　其次，相對(duì)于氟康唑，近平滑念珠菌對(duì)棘白菌素的MIC較高，這使人們對(duì)棘白菌素抗近平滑念珠菌的療效產(chǎn)生擔(dān)憂。在針對(duì)近平滑念珠菌病的臨床研究和薈萃分析均表明，初始治療應(yīng)用棘白菌素與應(yīng)用其他藥物相比，臨床結(jié)局無(wú)顯著差異[20,21]。

　　最后，盡管不常見，但已發(fā)現(xiàn)光滑念珠菌和克柔念珠菌對(duì)棘白菌素也存在耐藥問題[22,23]，兩者均與念珠菌葡聚糖合成酶基因FKS1的突變有關(guān)[24,25]，進(jìn)而造成體外MIC升高和治療失敗。雖然整體耐藥率不高，多見于小樣本或個(gè)案報(bào)道，但呈逐漸上升的趨勢(shì)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)[9,26]。針對(duì)這種情況，IDSA指南中指出，對(duì)于曾有棘白菌素應(yīng)用史、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者，應(yīng)進(jìn)行棘白菌素的藥敏檢測(cè)。

　　五、應(yīng)用歐美指南應(yīng)結(jié)合中國(guó)念珠菌流行病學(xué)特點(diǎn)

　　由于念珠菌的流行病學(xué)與藥敏在不同地區(qū)有差異，甚至在不同的ICU內(nèi)都存在差異，國(guó)外指南對(duì)于初始治療藥物評(píng)價(jià)的變化，應(yīng)當(dāng)結(jié)合我國(guó)念珠菌病流行病學(xué)和患者念珠菌感染的具體情況做出判斷。我國(guó)一項(xiàng)侵襲性念珠菌院內(nèi)感染的流行病學(xué)調(diào)查[27]顯示，白色念珠菌占一半以上(主要菌種所占比例依次為白色念珠菌57.1%、熱帶念珠菌19.5%、光滑念珠菌14.3%、近平滑念珠菌2.6%)；另一項(xiàng)前瞻性的全國(guó)多中心流行病學(xué)調(diào)查(2009—2012年，1072株)顯示[28]，非白色念珠菌中以近平滑念珠菌和熱帶念珠菌為主，光滑念珠菌和克柔念珠菌較少。在重癥患者的侵襲性念珠菌病中(2009—2011年，全國(guó)多中心)，菌種分布與之類似[29,30]。此外，一項(xiàng)對(duì)光滑念珠菌進(jìn)行藥物敏感性的研究(2011—2012年，全國(guó)多中心，177株)[31]發(fā)現(xiàn)，氟康唑耐藥率為14.7%(26/177)。

　　因此，國(guó)內(nèi)侵襲性念珠菌的病原譜中，光滑念珠菌所占比例相對(duì)國(guó)外較低；另外，氟康唑價(jià)格低于棘白菌素，這也是我國(guó)侵襲性念珠菌感染治療中需要考慮的問題。

　　總之，歐美指南推薦棘白菌素為侵襲性念珠菌病初始治療的首選。但由于我國(guó)念珠菌病原體流行病學(xué)與歐美不同，選擇氟康唑作為初始治療仍有價(jià)值。但是，在以氟康唑作為初始治療時(shí)，仍應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證。對(duì)于重癥、近期有三唑類暴露史、有光滑念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)(老年、糖尿病、惡性腫瘤、近期住院)[4]的患者，應(yīng)首選棘白菌素治療。對(duì)于臨床穩(wěn)定、菌種為氟康唑敏感、復(fù)查血培養(yǎng)陰性者，在初始棘白菌素治療后，可降級(jí)為氟康唑進(jìn)行序貫治療。