廉價戒酒藥雙硫侖或?qū)⒊煽拱┥袼帲?/h1>

2017-12-14 來源：中國藥房  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚

摘要：目前，臨床上使用的許多藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)或作用機理與雙硫侖相似，用藥后飲酒或接觸酒精制品產(chǎn)生上述反應(yīng)，醫(yī)學(xué)上稱雙硫侖樣反應(yīng)，又稱戒酒硫樣反應(yīng)或雙硫醒樣反應(yīng)。

　　科學(xué)家從一個“酒鬼”身上發(fā)現(xiàn)廣譜抗癌神藥，可將癌癥死亡率降低34%，晚期肺癌患者生存期延長41%。

　　在老家的時候，時常會聽到周圍有人說，哪個婆婆的癌癥了，醫(yī)生說沒救了，婆婆就回家了，該吃吃該喝喝，結(jié)果過了好幾年，那個婆婆一直活得好好的，她見人就說，我家有棵棗樹，我年年吃大棗，估計是吃大棗吃好的。

　　當(dāng)然，上面這個可能只是一個故事，下面要說的這個卻是實實在在的《科學(xué)》雜志報道的一個案例。

　　上個世紀(jì)70年代，一名腫瘤醫(yī)生報告了一位“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌伴隨骨轉(zhuǎn)移患者，在確診后，由于極度悲傷過度變成了重度酗酒者。醫(yī)生為了讓她好好的度過余下時光，停止了所有治療，選擇給她開了戒酒藥。

　　然而，讓醫(yī)生倍感意外的是，這位患者在家該吃吃改喝喝，一直活了近10年，最后還是因為醉酒摔死的。不僅如此，更讓醫(yī)生感到意外的是尸檢還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到她骨骼中的腫瘤組織也沒了。難道真的是喝酒把這位患者的癌癥給喝沒了？

　　亦或是這種戒酒藥，雙硫侖意外的發(fā)揮了重要作用。

　　就在近日，全球頂級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項超級重磅的研究。來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作，通過對丹麥24萬例癌癥患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者，相比于沒有使用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%。不僅如此，他們還首次確定了戒酒硫抑制癌癥的具體機制，并在多種癌癥模型中證明了其抗癌活性。更重要的是，這種廣譜抗癌藥對腫瘤組織還存在“天然靶向性”。

　　其實上述病例報告早就引起了科學(xué)工作者極大的興趣，并進(jìn)行了大量的臨床試驗。1993年，一項包含64名非轉(zhuǎn)移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使乳腺切除患者在五年隨訪期內(nèi)癌癥復(fù)發(fā)率降低54%，死亡率降低近30%。

　　同樣的，2015年一項包含42名IV期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使患者的生存期延長41%。同時，服用雙硫侖的晚期肺癌患者中，有兩名患者在為期3年的隨訪結(jié)束后仍舊存活，而安慰劑組則沒有一人活過兩年。

　　然而，由于大型制藥公司基本不會為了這種沒有專利保護的藥物進(jìn)行三期臨床試驗。更重要的是，這一藥物的抗癌機制此前也尚不明確。因此，一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種“不權(quán)威”的抗癌藥。

　　為了打破這一僵局，進(jìn)一步大規(guī)模證明雙硫侖的抗癌活性，研究人員選擇對丹麥2000-2013年間新診斷的24萬例癌癥患者的健康數(shù)據(jù)以及服藥數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，結(jié)果卻讓研究人員感到“氣憤不已”。

　　他們發(fā)現(xiàn)，相比于在確診患癌癥后因為惜命戒酒而停止使用雙硫侖的患者來說，那些確診后不愛惜生命，仍舊大量酗酒并接受雙硫侖治療的癌癥患者，其存活時間反而延長了34%。

　　介于雙硫侖的良好效果，斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院（KarolinskaInstitute）的癌癥生物學(xué)家ThomasHelleday教授表示，“由于在臨床上已經(jīng)使用了近百年，雙硫侖的安全性是毋庸置疑的。雖然大公司可能對沒有專利保護的雙硫侖不感興趣，但是介于臨床試驗的良好效果，腫瘤醫(yī)生的確可以考慮將雙硫侖作為一種廉價的癌癥治療藥物。”

　　那么這種古老的戒酒藥是如何發(fā)揮抗癌活性的呢？

　　這就涉及到細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)平衡了，正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成并不是完美無瑕的，一部分蛋白質(zhì)在合成過程中可能會出現(xiàn)錯誤，或者是其空間三維結(jié)構(gòu)不正確。而這些不正常的蛋白質(zhì)的積累最終就會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

　　這時候就需要細(xì)胞內(nèi)的泛素蛋白酶系統(tǒng)，p97-NPL4通路出馬了。這一通路主要負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的“質(zhì)量控制”，一旦發(fā)現(xiàn)“殘次品”，就會主動降解掉這些無用蛋白。尤其是在癌細(xì)胞內(nèi)，由于細(xì)胞周期加快，蛋白質(zhì)的合成速度也非?？?，產(chǎn)生的“殘次品”也越多[5]。因此，癌細(xì)胞的生長和存活更加依賴P97-NPL4通路來進(jìn)行蛋白質(zhì)的“質(zhì)量控制”。此前的研究也表明，p97通路的顯著激活，與多種癌癥的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6－8]。

　　說到這里，大家或許已經(jīng)猜到了雙硫侖抗腫瘤的機制了。沒錯，來自丹麥的JiriBartek教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，雙硫侖在機體內(nèi)的代謝產(chǎn)物會與銅離子結(jié)合形成有活性的抗癌復(fù)合物，這種復(fù)合物可以與p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固結(jié)合，抑制其“質(zhì)量控制”功能，使癌細(xì)胞內(nèi)積累大量的殘次蛋白，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。

　　同時，在此次試驗中，Bartek教授也順便驗證了雙硫侖的抗癌活性，發(fā)現(xiàn)雙硫侖的確可以顯著抑制乳腺癌以及黑色素瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長，大大延長了小鼠的生存期。

　　那么有人可能又會問了，正常細(xì)胞內(nèi)也需要p97的“質(zhì)量控制”功能啊，使用大劑量雙硫侖抗癌會不會引發(fā)嚴(yán)重副作用呢？

　　在小鼠試驗中，Bartek教授還發(fā)現(xiàn)，雖然正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)“質(zhì)量控制“也必須要p97蛋白的參與，但是在給小鼠喂食雙硫侖和銅離子后，雙硫侖的代謝產(chǎn)物對腫瘤組織具有“天然靶向性”。表現(xiàn)為，這種代謝產(chǎn)物主要集中在腫瘤組織。相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。然而遺憾的是，Bartek教授并沒有發(fā)現(xiàn)其中的原因。

　　總而言之，這一發(fā)現(xiàn)，確定“百年老藥“雙硫侖抗癌活性的具體機制，也為雙硫侖的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。目前，研究人員正在籌劃進(jìn)行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，結(jié)腸癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Bartek教授也表示，“這一藥物將有望拯救全球無數(shù)癌癥患者的生命。”

　　嚴(yán)正申明：雙硫侖是處方藥，如需使用請遵醫(yī)囑。

　　關(guān)于雙硫侖你應(yīng)該知道的……

　　1948年哥本哈根的Jacobsen等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。

　　雙硫侖又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種戒酒藥物，已在很多國家使用，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產(chǎn)生嚴(yán)重不適，如惡心、嘔吐、面部潮紅、心悸、呼吸困難等嚴(yán)重反應(yīng)，使酗酒者懼怕飲酒，從而起到戒酒作用。

　　目前，臨床上使用的許多藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)或作用機理與雙硫侖相似，用藥后飲酒或接觸酒精制品產(chǎn)生上述反應(yīng)，醫(yī)學(xué)上稱雙硫侖樣反應(yīng)，又稱戒酒硫樣反應(yīng)或雙硫醒樣反應(yīng)。

　　通常乙醇進(jìn)入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸和乙酰酶A，乙酸進(jìn)入枸櫞酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦?。某些頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)的共同特點是在其母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)環(huán)的3位上有甲硫四氮唑取代基，其與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，乙醛是毒性物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度升高時，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)失活，從而引起機體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀。