前體藥物簡介

　　前體藥物(prodrug)，也稱前藥、藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。1958年，Albert在英國自然雜志上發(fā)表文章提出了前體藥物的概念，目前已經(jīng)在神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗腫瘤系統(tǒng)藥物和抗病毒藥物有著很大的作用。

　　前藥的特征一般包括三個(gè)方面：

　?、偾八帒?yīng)無活性或活性低于原藥。

　　②原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接，但到體內(nèi)可裂變形成原藥，此過程可以是簡單的酸、堿水解過程或酶促轉(zhuǎn)化過程。

　?、垡话阆Ｍ八幵隗w內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度；但當(dāng)修飾原藥的目的是為了延長作用時(shí)間時(shí)，則可設(shè)計(jì)代謝速度緩慢的前藥。

　　另外前藥可以根據(jù)性質(zhì)不同可以分為大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前藥；另一類是生物前體藥物。

　　Aschematicclassificationofsomeobjectivesinprodrugresearch,classifiedbyobjectivesrelatedtopharmaceutical(PH),pharmacokinetic(PK)andpharmacodynamic(PD)phases

　　前藥開發(fā)的目的主要在于提高藥物生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性、減小毒副作用、促使藥物長效化等。隨著科技的不斷發(fā)展，前藥設(shè)計(jì)在新藥研究中越來越受到人們的重視。在2010-2014的五年間，F(xiàn)DA總計(jì)批準(zhǔn)了127種小分子藥物，這其中13種可歸類于前體藥物，占比高達(dá)10.2%。而在2015年FDA批準(zhǔn)的45種新藥中，32種小分子藥物中有7種可明確歸類于前體藥物，占比超過20%。如果我們把視野再向前推進(jìn)，在2008年度，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了8種前體藥物，在當(dāng)年獲批的小分子藥物中占比高達(dá)33%。前體藥物的迅猛發(fā)展勢頭在2016年有所放緩，但在2017年2月，用于治療類癌綜合征的前體藥物telotristatetiprate獲得FDA批準(zhǔn)上市。據(jù)估計(jì)，目前全有越有10%的藥物可被歸類為前體藥物。本文即對(duì)2010-2017年間FDA批準(zhǔn)上市的前體藥物做一簡要盤點(diǎn)。

　　Conversionofisavuconazoniumtoisavuconazoleandaninactivecyclicby-product

　　Isavuconazoniumsulfate

　　2015年3月6日，美國FDA宣布Cresemba用于治療侵襲性曲霉菌病和侵襲性毛霉菌病成人患者。曲霉菌病是由曲霉屬和毛霉菌病所致一種真菌感染，常發(fā)生于免疫系統(tǒng)較弱的人群，是一種罕見但非常嚴(yán)重的真菌感染疾病。Isavuconazoniumsulfate是二代三唑類藥物isavuconazole的水溶性前體藥物，也是第一款專門用于成人侵襲性曲霉病和侵襲性毛霉菌病的抗真菌藥物。由于眾多疏水性基團(tuán)的存在，isavuconazole分子水溶性較差，從而嚴(yán)重阻礙了靜脈注射制劑的研發(fā)。經(jīng)過多輪分子改造后獲得的化合物，可在不同物種的血液中快速轉(zhuǎn)變成為活性成分isavuconazole，在大鼠、猴子及人體中半衰期少于1分鐘，并且無任何中間體殘留。該前體藥物展現(xiàn)出非常優(yōu)異的水溶性(超過100mg/ml)以及在廣泛pH環(huán)境下的高度穩(wěn)定性(pH1-4水溶液中，7小時(shí)后前體藥物留存量大于99%)，這些都是胃腸外用藥的必要條件。在進(jìn)一步的口服方式給藥的臨床前研究中，該化合物在大鼠及猴中的生物利用度分別為62%及87%。

　　前體藥物isavuconazoniumsulfate目前有口服膠囊及凍干粉末兩種形式，后者可復(fù)溶于水中每天一次靜脈注射給藥?？诜o藥后，在血漿中檢測不到顯著的前藥或非活性裂解產(chǎn)物的存在，表明該藥物在進(jìn)入快速血液循環(huán)前已在腸道和/或肝臟以及血漿中發(fā)生了快速轉(zhuǎn)化。Isavuconazonium通常在給藥2-3小時(shí)候達(dá)到isavuconazole成分的最高血漿濃度。靜脈注射后，isavuconazonium迅速被血漿酯酶如丁酰膽堿酯酶等完全水解為活性成分及非活性環(huán)化副產(chǎn)物(BAL8728)。在1小時(shí)的靜脈注射結(jié)束后0.25小時(shí)，血漿中已不能檢測到前體藥物的存在。AUC分析中，前體藥物及非活性反應(yīng)成分的暴露量分別小于活性成分isavuconazole的1%及1.3%。該藥物的口服形式于靜脈注射劑型具有生物等效性?？诜撉绑w藥物后，isavuconazole的絕對(duì)生物利用度為98%。除此之外，isavuconazole的血漿濃度個(gè)體間差異較小。

　　Uridinetriacetate

　　2015年9月4日，美國FDA通過優(yōu)先審批途徑批準(zhǔn)了Wellstat公司的新分子實(shí)體藥物Xuriden(尿苷三乙酸酯)，用于超級(jí)罕見病(ultra-orphanindication)遺傳性乳清酸尿癥的治療。令人難以置信的是，Xuriden(尿苷三乙酸酯)的臨床研究僅納入了4例患者。遺傳性乳清酸尿癥(hereditaryoroticaciduria，HOA)為一種超級(jí)罕見病，目前全球僅有20例患者。遺傳性乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，由編碼尿苷-5'-單磷酸合成酶的基因出現(xiàn)缺陷所致。這種基因缺陷將導(dǎo)致機(jī)體不能正常合成尿苷，而尿苷是RNA合成的一個(gè)必要的成分。尿苷不足會(huì)引起核酸和輔酶生成不足，生長遲緩，干擾紅細(xì)胞正常生成等。遺傳性乳清酸尿癥臨床表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)乳清酸，出現(xiàn)血液系統(tǒng)疾病如貧血、白血球減少癥和嗜中性白血球減少癥等。

　　Xuriden(尿苷三乙酸酯)是尿苷的?；铮瑱C(jī)體對(duì)尿苷三乙酸酯的吸收要顯著優(yōu)于尿苷。鑒于遺傳性乳清酸尿癥在全球內(nèi)的發(fā)病率極低，因此Xuriden(尿苷三乙酸酯)的臨床研究僅納入了4例遺傳性乳清酸尿癥患者，患者年齡為3-19歲，其中3例患者為男性，1例患者為女性?；颊呙咳辗靡淮蝀uriden(尿苷三乙酸酯)，給藥劑量為60mg/kg，持續(xù)用藥6周。4例患者接受Xuriden(尿苷三乙酸酯)治療后，均達(dá)到了臨床試驗(yàn)預(yù)期的血液學(xué)指標(biāo)，并且沒有觀察到相關(guān)的不良反應(yīng)。美國FDA基于這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，于2015年09月04日批準(zhǔn)Xuriden(尿苷三乙酸酯)上市。Xuriden(尿苷三乙酸酯)為口服顆粒劑，患者開始服用時(shí)的劑量為每天60mg/kg，當(dāng)效果不佳時(shí)劑量可增加至每天120mg/kg，但總量不能超過每天8g。

　　Bioconversionofaripiprazolelauroxiltoaripiprazole

　　Aripiprazolelauroxil

　　2015年10月5日，由愛爾蘭Alkermes公司研發(fā)的阿立哌唑十二烷酸酯獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Aristada。該藥物為緩釋注射混懸劑，每月注射一次或每6周注射一次的長效治療非典型精神分裂癥藥物，用于成人精神分裂癥的治療。

　　阿立哌唑十二烷酸酯是阿立哌唑的前藥，阿立哌唑在功能上是多巴胺D2受體、5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和5-HT2A受體拮抗劑。阿立哌唑十二烷酸酯在體內(nèi)經(jīng)酶介導(dǎo)催化水解形成N-羥甲基阿立哌唑，隨后水解成阿立哌唑，進(jìn)而發(fā)揮抗精神分裂癥作用。Aristada是一種新型長效注射劑，具有很好的耐受性和安全性，對(duì)嚴(yán)重的精神病患者具有強(qiáng)效治療作用，用藥后癥狀迅速改善且復(fù)發(fā)率低、副作用小、不良反應(yīng)少。顯著特點(diǎn)是持續(xù)作用時(shí)間長、劑量較少，每月僅注射一次即可。目前僅適用于成年精神病患者。劑型單一和首次注射不良反應(yīng)較大是其不足之處。該藥常見的不良反應(yīng)有靜坐不能、失眠、焦慮不安、惡心、便秘、腹瀉、體質(zhì)量增加、頸痛、磷酸肌酸激酶增加等。關(guān)于該化合物的專利主要有WO2010151689A1，目前在美國和日本等獲得授權(quán)，保護(hù)期至2024年。該公司在中國申請(qǐng)了制劑專利CN103561746。

　　Intracellularactivationpathwayoftenofoviralafenamide

　　Tenofoviralafenamide

　　2016年11月10日，吉利德科學(xué)公司GileadSciences公司)對(duì)外發(fā)布消息稱，用于乙肝治療的新藥TenofovirAlafenamide(替諾福韋艾拉酚胺，TAF，商品名Vemlidy?，25mg，每日一次)已獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于成人慢性乙肝且沒有失代償期肝病患者的治療。Vemlidy是一種創(chuàng)新型、靶向性、Tenofovir(替諾福韋)前藥，與先前產(chǎn)品300mg的Viread(tenofovirdisoproxilfumarate，TDF)相比，只需要少于十分之一的劑量便可獲得相似的抗病毒效用。臨床數(shù)據(jù)顯示，新批準(zhǔn)的Vemlidy具有更大的血漿穩(wěn)定性，同時(shí)能夠更有效地將替諾福韋遞送給肝細(xì)胞，由于用藥劑量可以更低，從而可以降低血液中替諾福韋的濃度，因此，與Viread相比，Vemlidy能夠更有效改善患者腎臟和骨骼的安全性參數(shù)。

　　Vemlidy在兩個(gè)國際型3期臨床試驗(yàn)(研究108和研究110)試驗(yàn)中，獲得了長達(dá)48周的數(shù)據(jù)支持。共有1298名初治和有過治療的慢性HBV感染成人患者參與臨床試驗(yàn)。研究108使用Vemlidy或Viread隨機(jī)化治療了425例HBeAg陰性患者，研究110使用Vemlidy或Viread隨機(jī)化治療了873名HBeAg陽性患者。兩個(gè)研究都達(dá)到了它們的主要臨床研究終點(diǎn)：在治療第48周時(shí)，基于血漿HBVDNA水平低于29IU/mL的慢性乙型肝炎患者的百分比這一指標(biāo)中，Vemlidy顯示出了相對(duì)Viread的非劣效性。另外，Vemlidy和Viread在兩項(xiàng)研究中患者的耐受性均表現(xiàn)良好，由于不良反應(yīng)而中止治療的分別為1.0%和1.2%。兩個(gè)研究中最常見的不良反應(yīng)主要包括頭痛、腹痛、疲勞、咳嗽、惡心和背痛，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率在接受Vemlidy或Viread治療的患者基本相同。不過值得注意的是Vemlidy在其產(chǎn)品標(biāo)簽中有一個(gè)黑框警告，提醒注意治療后嚴(yán)重急性加重性乙肝，伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大，以及乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。

　　Conversionofixazomibcitratetoixazomib

　　Ixazomibcitrate

　　2015年11月20日由FDA批準(zhǔn)上市的治療多發(fā)性骨髓(MM)的藥物。該藥由日本Millennium公司(被武田收購)研發(fā)，生產(chǎn)及銷售。Ixazomib聯(lián)合Lenalidomide(來那度胺)和地塞米松用于既往已接受過至少一種治療方案的MM患者。在此之前，F(xiàn)DA已授予Ixazomib孤兒藥地位。

　　多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)是漿細(xì)胞克隆性增生的惡性腫瘤，中國的發(fā)病率為1/10萬，多發(fā)于50-60歲人群。主要的治療方案包括化療、雙磷酸鹽類藥物治療、局部放療及手術(shù)治療。其中化療主要以聯(lián)合治療為主，蛋白酶體抑制劑Bortezomib(硼替佐米)的出現(xiàn)使MM的單藥治療變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，它是第一款被FDA批準(zhǔn)的可單藥治療復(fù)發(fā)性及難治性MM的藥物。隨后，多個(gè)蛋白酶體抑制劑被開發(fā)出來。Ixazomib是一種不可逆的蛋白酶體抑制劑(proteasomeinhibitor)，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，其可優(yōu)先結(jié)合及抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣蛋白水解(β5)位點(diǎn)，通過阻斷蛋白酶來抑制從發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖。Ixazomib的上市是基于一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究，該研究涉及722例復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑+來那度胺+地塞米松聯(lián)合治療組相比，Ninlaro+來那度胺+地塞米松聯(lián)合治療組無進(jìn)展生存期(PFS：20.6個(gè)月vs14.7個(gè)月)顯著延長。