“重磅炸彈”是屬于制藥業(yè)的一個專屬概念，并不是每一個藥物都能成為重磅炸彈的。一個藥物要成為重磅炸彈，其銷售額至少要超過10億美元。在制藥行業(yè)里，能夠進(jìn)入“重磅炸彈”俱樂部的每一個藥物，其背后都有一些耐人尋味的故事。上世紀(jì)50年代末，由現(xiàn)代藥理學(xué)的奠基人之一的瑞典化學(xué)家LeoSternbach博士研發(fā)的地西泮，就是歷史上第一個年銷售額超過10億美元的“重磅炸彈”藥物。

　　20世紀(jì)50年代，隨著神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)的快速發(fā)展，許多藥企開始關(guān)注神經(jīng)精神類藥物。1954年Roche作出了一項(xiàng)決定，大力研發(fā)鎮(zhèn)靜藥，并決定要研發(fā)出一類藥效比現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜劑好且結(jié)構(gòu)新穎的鎮(zhèn)靜藥，LeoSternbach博士也被分派到這一戰(zhàn)略組建的團(tuán)隊(duì)中。

　　由于該領(lǐng)域的研究才剛剛開始，能為他們提供的藥理病理方面的信息太少，所以擺在他們面前的只有兩條路：要么在已有鎮(zhèn)靜藥的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，要么研發(fā)出一類結(jié)構(gòu)全新的鎮(zhèn)靜藥。像安寧、利血平及氯丙嗪就是仿制已有鎮(zhèn)靜藥而上市的鎮(zhèn)靜劑，要想在此基礎(chǔ)上取得重大突破，實(shí)屬不易，同時(shí)研究者均對藥物合成有濃厚的興趣，所以他們決定走第二條路。

　　LeoSternbach博士開始希望從heptoxdiazine3類化合物開始，因?yàn)樗诳死品虼髮W(xué)做博士后助理期間就是研究該類化合物的，且該類化合物還具有以下幾個特點(diǎn)：①相關(guān)的研究較少；②合成難度較小且有一定的挑戰(zhàn)性；③結(jié)構(gòu)易于修飾，方便后期的構(gòu)效關(guān)系研究；④“看”起來具有一定的生物活性。

　　研究者在heptoxdiazine3的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列的類似物4，并欲通過引入可能提高生物活性的叔胺基團(tuán)得到一系列衍生物5。但是在第一批鹵代烷和仲胺合成的40種新化合物中，始終沒有發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜、抗驚厥的生物活性；而40個藥物中的最后一個，因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)錯拿了甲胺(屬于伯胺)代替了仲胺，合成后致使研究團(tuán)隊(duì)連將其送去活性篩選的欲望都沒有了，命名為Ro-50690后，就直接被束之高閣，面臨被遺棄的命運(yùn)。

　　但在對這類叔胺衍生物的進(jìn)一步研究過程中發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)中的氧原子很容易丟失，變成喹啉類衍生物且產(chǎn)率很高，跟heptoxdiazine3的母體結(jié)構(gòu)不符，所以研究者進(jìn)一步猜測，他們合成的這類衍生物的結(jié)構(gòu)式可能是喹啉類氧化物6，該類衍生物結(jié)構(gòu)上的新穎且易得極大的引起了他們的興趣，隨后他們又合成了一系列該衍生物，但是藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)卻令人遺憾。但是他們已經(jīng)有了進(jìn)一步的設(shè)想，即將該氧原子去掉或還原喹啉環(huán)的碳氮雙鍵。

　　由于幾年內(nèi)，在該領(lǐng)域均未取得重大進(jìn)展，羅氏上層決定暫時(shí)把重心放在抗生素的研發(fā)上，所以公司上層解散了LeoSternbach博士團(tuán)隊(duì)，并要求他們徹底的清掃實(shí)驗(yàn)室，他們的進(jìn)一步設(shè)想也就因此而擱淺。在清掃實(shí)驗(yàn)臺時(shí)，研究員EarlReeder注意到一個命名為Ro-50690的化合物，并猜想其結(jié)構(gòu)式為衍生物8，大約有一百毫克，其鹽酸鹽的晶型很好，該化合物早在1955年就已經(jīng)合成出來了，但是并沒有提交給藥理部進(jìn)行活性研究，于是LeoSternbach博士抱著試試看的心態(tài)，把它送給了藥理部，并沒有抱多大的希望。但沒有多久，藥理部反饋一系列令人振奮的信息：這一化合物有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、松弛肌肉的作用，比市場上的安寧、巴比妥等效果都要好，于是羅氏公司決定以意外失誤而獲得的Ro-50690為先導(dǎo)化合物做進(jìn)一步的深入研究。

　　由于那時(shí)候，核磁和質(zhì)譜尚未問世，所以他們只能以紫外和紅外對衍生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行確定，但是發(fā)現(xiàn)化合物8的紫外吸收及紅外譜圖與原料7的紫外吸收及紅外譜圖完全不同，與其他的喹啉類氧化物亦不一樣。于是LeoSternbach博士團(tuán)隊(duì)決定對該化合物的元素進(jìn)行分析，以便完全確定其結(jié)構(gòu)。

　　首先他們利用三氯化磷脫掉氧原子后再在酸性條件下，進(jìn)一步水解得氨基二苯甲酮、甘氨酸及甲胺，而等摩爾量的甘氨酸和甲胺只可能來自苯二氮卓類衍生物，不可能來自其他結(jié)構(gòu)或同分異構(gòu)體，所以LeoSternbach博士確定命名為Ro-50690的化合物應(yīng)該為衍生物9，而非衍生物8。反應(yīng)機(jī)理研究顯示，可能是氮氧原子的鄰位碳原子帶正電，更利于甲胺的進(jìn)攻，而非簡單的取代反應(yīng)。于是LeoSternbach博士團(tuán)隊(duì)合成了一系列的同類衍生物11，但是活性均比化合物9差。由于衍生物9的活性高且副作用小，臨床試驗(yàn)進(jìn)展非常順利，并很快生產(chǎn)上市，命名為氯氮卓又叫利眠寧。臨床試驗(yàn)表明，氯氮卓有類似巴比妥的抗驚厥作用，但催眠作用較弱。42家醫(yī)院中，包括慢性酒精中毒的眾多精神和神經(jīng)性疾病的患者接受了氯氮卓的治療?；颊叩慕箲]、緊張情緒得到了顯著緩解。氯氮卓可以治療感情混亂而不會影響到人的思維能力。幫助人們緩解上癮情形。1959年，2000名內(nèi)科醫(yī)師用它治療了2萬名病人，效果顯著。1960年，衍生物9以氯氮卓(Librium)為商品名在英國上市。隨后在世界范圍內(nèi)上市，并且銷量節(jié)節(jié)攀升，迅速成為重磅炸彈品種。

　　穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，衍生物9的水溶液和混懸液極不穩(wěn)定，主要原因是2位碳原子及其氨基側(cè)鏈，所以LeoSternbach博士決定利用弱酸對其進(jìn)行水解，令人興奮的是水解產(chǎn)物11的鎮(zhèn)靜作用與化合物9相當(dāng)，進(jìn)一步利用三氯化磷去掉氧原子后得衍生物12，其鎮(zhèn)靜活性略有提高，這一結(jié)構(gòu)上的改變?yōu)楹罄m(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究拓寬了道路。

　　在衍生物12的基礎(chǔ)上，LeoSternbach博士及其團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行了全面的構(gòu)效關(guān)系研究，構(gòu)效關(guān)系研究表明：A環(huán)：在7位，引入吸電子基團(tuán)如NO2、CF3等可增強(qiáng)衍生物的生物活性，而引入給電子基團(tuán)如甲基、甲氧基等則使活性降低，而在其他的位置引入基團(tuán)則活性均降低。B環(huán)：在1位上引入甲基則活性增強(qiáng)，而引入更大的基團(tuán)時(shí)則活性降低，如引入正丁基時(shí)則沒有生物活性。C環(huán)：在2′位引入鹵素時(shí)(如F、Cl)則使衍生物的活性增強(qiáng)，而在4′引入取代基則活性降低。

　　羅氏公司在研發(fā)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥的過程中，合成了3000個相關(guān)的化合物，但只有氯氮卓9和地西泮13兩個獲得了成功。1963年，Diazepam(Valium安定)地西泮上市，成為了歷史上第一個年銷售額10億美元的“重磅炸彈”藥物。談起這一首個重磅藥物，美國報(bào)紙說它使得充滿焦慮的美國主流社會以半娛樂心態(tài)服用藥物的文化獲得松綁。

　　惠氏公司也在氯氮卓的基礎(chǔ)上，開發(fā)出了奧沙西泮(Oxazepam)。而睡眠障礙由硝基安定治療，商品名Mogadon，于1965年引入。替馬西泮于1969年引入。鹽酸氟胺安定，商品名Dalmane，于1973年上市。到了1983年，共有17種苯氮卓類藥物上市，年銷量超過了30億，而今天已經(jīng)有29種同類藥物上市了。對于焦慮、失落、失眠和壓力大等癥狀，藥物需要長期服用，甚至要數(shù)年。到1970年代，苯氮卓類藥物成為臨床上最常用的處方藥，估計(jì)有5分之一的女性和10分之一的男性都服用它們。

　　總之，地西泮(Diazepam)正是研究者正視偶然化學(xué)實(shí)驗(yàn)失敗和偶然的失誤而執(zhí)著開發(fā)成功的鎮(zhèn)靜藥，是歷史上第一個年銷售額超過10億美元的“巨磅炸彈”級的藥物，同時(shí)也是抗焦慮活性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。歷史總是充滿著偶然與必然，但機(jī)會是留給那些有準(zhǔn)備的人；而好奇心、觀察力、創(chuàng)造力與探索精神成就了傳奇藥物，成就了傳奇的科學(xué)人生。也正因?yàn)榈匚縻安粩嘤楷F(xiàn)同一家族藥物使Roche公司進(jìn)入制藥工業(yè)巨人的行列。正所謂千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始“安定”。