舒更葡糖鈉2008年獲得歐盟批準，商品名為布瑞亭(Bridion)，其后，分別于2010、2015年在日本和美國上市，目前已經(jīng)在全球多個國家上市銷售。

　　舒更葡糖鈉由荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)，于2009年通過收購交易歸屬默克所有。布瑞亭是首個用于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯劑的選擇性松弛拮抗劑，是首個和唯一的選擇性松弛拮抗劑。

　　產(chǎn)品基本概況

　　1.1產(chǎn)品信息

　　商品名稱：Bridion

　　中文名稱：布瑞亭(舒更葡糖鈉)

　　英文名稱：SugammadexSodium

　　研發(fā)代碼：Org-25969，SCH-900616，MK-8616

　　化學(xué)名稱：6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉

　　隸屬公司：默沙東(營銷授權(quán)持有人)&N.V.Organon(制造商)

　　1.2產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

　　分子式：C72H104O48S8·8Na

　　分子量：2178.01

　　CAS：343306-79-6(鈉鹽)；343306-71-8(酸)

　　結(jié)構(gòu)式：

　　1.3靶點及作用機制

　　舒更葡糖鈉是一種改良的γ-環(huán)糊精，通過與神經(jīng)肌肉阻滯劑羅庫溴銨或維庫溴銨形成復(fù)合物，逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨和維庫溴銨神經(jīng)肌肉阻滯的藥理作用。

　　1.4臨床應(yīng)用

　　適應(yīng)癥：舒更葡糖鈉用于在施用非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑如維庫溴銨或羅庫溴銨后逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯。

　　產(chǎn)品概況

　　2.1藥品信息

　　歐美日：歐盟(2008.09)、日本(2010.01)、美國(2015.12)。

　　中國批準：2017.04(SFDA最新批件時間)

　　上市公司：默克&N.V.Organon

　　劑型規(guī)格(中國)：200mg/500mg

　　包裝規(guī)格(中國)：每瓶2ml，每盒10瓶；每瓶5ml，每盒10瓶

　　2.2國內(nèi)注冊申報

　　舒更葡糖鈉注射液國內(nèi)現(xiàn)有默沙東進口藥品銷售，申報企業(yè)主要包括江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司和石家莊智恒醫(yī)藥科技有限公司兩家公司，且已完成審批，無其他申報。其中，石家莊智恒醫(yī)藥有限公司已將批件轉(zhuǎn)讓上藥集團中西制藥。

　　2.3國內(nèi)臨床試驗情況

　　通過使用中國臨床試驗注冊中心、中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行國內(nèi)臨床試驗的檢索，已備案的臨床試驗僅有默沙東一家，并且已經(jīng)研究完畢，暫無其他臨床試驗登記。

　　產(chǎn)品市場概述

　　市場分析：一方面，舒更葡糖鈉所逆轉(zhuǎn)的肌松藥羅庫溴銨和維庫溴銨都是默沙東非常成熟的成品；另一方面，國內(nèi)也已經(jīng)有成熟的相關(guān)仿制藥生產(chǎn)和銷售，最重要的生產(chǎn)商是浙江仙琚制藥股份有限公司，其生產(chǎn)量和臨床占有率最大，在多省市均已中標，且兩個品種也已納入醫(yī)保范圍。此外，由于國內(nèi)老齡人口數(shù)量在不斷的增長、各類原因?qū)е碌闹卮蠹膊〉陌l(fā)病率也在增加等多方面原因，手術(shù)治療的剛性需求也增長強勁，肌松藥作為現(xiàn)代麻醉技術(shù)的一個重要組成部分，它既能為手術(shù)提供良好的肌肉松弛作用、降低手術(shù)操作難度，又能通過麻醉機控制患者呼吸，減少術(shù)后并發(fā)癥，由此臨床使用量也在逐年增加。

　　臨床優(yōu)勢：1、效果顯著、起效快。拮抗中、深度肌松作用可得到迅速逆轉(zhuǎn)，且療效徹底，由深度肌松至功能恢復(fù)平均用時僅為2-3分鐘。2、耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。對于一些特殊人群，如肥胖患者、老年患者、2-17歲的兒童患者、心臟疾病患者、肺部疾病患者，以及輕、中度肝腎功能損傷者，無需劑量調(diào)整。

　　市場銷售：該藥2016年獲得較高的銷售增長，總額達到4.82億美元，2017年僅前兩季度銷售總額就已達到3.11億美元，據(jù)EvaluatePharma預(yù)測該藥每年銷售額可達到7億美元以上。

　　專利信息

　　在FDA舒更葡糖鈉橙皮書中登記有三個專利信息，如下圖所示，其中化合物及制備專利(US6949527)和用途專利(US7265099)的同族專利均已進入中國并獲得授權(quán)。

　　其他部分有關(guān)舒更葡糖鈉的專利信息及狀態(tài)如下表所示：

　　合成路線淺析

　　目前已報到的舒更葡糖鈉合成工藝首先是通過對γ-環(huán)糊精的羥基進行鹵化得到中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸或3-巰基乙酸酯等發(fā)生取代反應(yīng)制得產(chǎn)品，主要區(qū)別在于所采用的鹵化方式不同。此外，也有將環(huán)糊精羥基轉(zhuǎn)換為巰基再與鹵代酸(酯、鈉鹽、酰胺、丙烯酸等)進行后續(xù)反應(yīng)的研究。

　　專利CN1402737(US2004029833同族)

　　該專利CN1402737(US2004029833同族)披露了原研公司的合成路線：以γ-環(huán)糊精為原料，經(jīng)過與碘、三苯基膦反應(yīng)得到中間體6-全脫氧-6-全碘(溴)代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸和NaH反應(yīng)，經(jīng)乙醇結(jié)晶得到白色固體。

　　該專利中也有使用巰基酸酯經(jīng)水解制備舒更葡糖鈉的實例，兩種工藝均加入滲析操作，并且用水量也較大。此外，還包括做成活性酯與3-巰基乙酸進行置換，水和丙酮體系析晶，經(jīng)SephadexDEAEA25純化，水和丙酮體系再次析晶得產(chǎn)品。專利中使用三苯基膦會產(chǎn)生固體副產(chǎn)物三苯氧磷，若不加以回收利用，無疑增加了一項固體廢料，也需對滲析操作加以改進以求避免使用。

　　專利WO2012025937、WO2014125501

　　與原研工藝相比，WO2014125501在制備舒更葡糖鈉中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精時采用五氯化磷(五溴化磷)替代三苯基膦和碘，避免生成三苯氧磷副產(chǎn)物，最終生成中間體；該中間體再通過與3-巰基丙酸反應(yīng)得到舒更葡糖鈉粗品，進一步精制得成品。專利的主要關(guān)注點在于精制，實際操作產(chǎn)品也相當于進行了兩次析晶，同時考察了甲醇和乙醇雜質(zhì)除去能力。

　　WO2012025937與上述工藝一致，明確了加料時的體系溫度差異，兩種工藝總體來說區(qū)別不大。

　　WO2017084401

　　該工藝仍然借鑒了原研工藝，將γ-環(huán)糊精(SM1)與碘和三苯基膦在有機溶劑中反應(yīng)，得到中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精(SGMD-1)，差異在于反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，通過丙酮直接析晶，簡化了實驗操作，對該中間體粗品再次進行了重結(jié)晶。重要的是與市售產(chǎn)品進行了對比研究，分析了雜質(zhì)情況，非常具有參考價值。

　　CN201510211131、WO2016194001

　　同樣為合成氯化中間體，不同之處在于使用的鹵化劑。專利實例中共同使用了草酰氯作為鹵化劑。避免使用產(chǎn)生副產(chǎn)物和加大純化難度的磷試劑(PPh3、PCl5)，無副產(chǎn)物、操作簡單、產(chǎn)品純度高?？紤]了無機堿(KOH、NaOH)代替醇鈉或NaH，克服了無水反應(yīng)條件要求。總體來說降低了反應(yīng)時間，無機堿又極易除去，產(chǎn)品純度好。