2017年9月14日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)BayerHealthcarePharmaceuticals的Aliqopa(Copanlisib)上市，用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者，這也是美國(guó)FDA今年批準(zhǔn)的第10款抗癌新藥。Copanlisib是一款有望為濾泡性淋巴瘤患者帶來(lái)改變的新藥。作為一款PI3K抑制劑，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ兩種激酶亞型。這款新藥的療效在一項(xiàng)單臂的臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了104名患者，他們都已經(jīng)接受了至少兩次治療，但病情依然出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。在試驗(yàn)中，接受Copanlisib治療的患者其客觀緩解率達(dá)到了59%，為患者的生活帶來(lái)了顯著改善?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)的出色數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA曾授予這款新藥優(yōu)先審評(píng)資格。

　　SchematicdiagramofPI3K/Akt/mTORsignalingpathwayandrelevantPI3Kinhibitors

　　PI3K信號(hào)通路簡(jiǎn)介

　　PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過(guò)程中的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。當(dāng)人體中該信號(hào)通路被異常激活時(shí)，往往會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。靶向于PI3K信號(hào)通路中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的不同類型的抑制劑目前正處于各自不同的臨床研究階段，用以治療人體惡性腫瘤。

　　PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分為3類，其結(jié)構(gòu)與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和一個(gè)催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考于第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ僅限于白細(xì)胞，其余則廣泛分布于各種細(xì)胞中，由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110構(gòu)成。

　　PI3K信號(hào)通路通常會(huì)被細(xì)胞表面的受體所激活，如受體酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亞基催化PIP2向PIP3轉(zhuǎn)化，并激活A(yù)kt活性。Akt則會(huì)進(jìn)一步將信號(hào)傳遞至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等來(lái)調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞生理學(xué)過(guò)程。mTORC2則通過(guò)473位Ser的磷酸化來(lái)活化Akt分子。與此相反，PTEN則能夠?qū)IP3去磷酸化成為PIP2。PI3K分子下游信號(hào)通路傳遞較為復(fù)雜，包含了一些反饋循環(huán)。I類PI3K的四種催化異構(gòu)體中的每一種都優(yōu)先調(diào)節(jié)特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤細(xì)胞的存活，這取決于惡性腫瘤的類型及其所發(fā)生的基因或表觀遺傳學(xué)改變。例如，p110α對(duì)于PIK3CA突變或癌基因RAS及受體酪氨酸激酶所驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要；p110β則會(huì)介導(dǎo)PTEN缺失型的腫瘤發(fā)生；而p110δ則在白細(xì)胞中高表達(dá)，從而使其成為治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)。

　　靶向PI3K信號(hào)通路的抗腫瘤藥物研發(fā)現(xiàn)狀

　　第一代PI3K信號(hào)通路抑制劑包括Wortmannin及LY294002，兩者在體外對(duì)PI3K分子的IC50值分別為1nM及1.4μM。然而在體內(nèi)試驗(yàn)中，兩者都表現(xiàn)出較差的藥代動(dòng)力學(xué)特征及顯著的毒性，從而限制了他們?cè)谒幬镏委燁I(lǐng)域的應(yīng)用潛力。盡管存在上述限制性因素，圍繞兩者開(kāi)展的臨床前研究闡明了PI3K信號(hào)通路在腫瘤中的重要性，并促使研究人員發(fā)現(xiàn)具有更好耐受性、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的新型PI3K抑制劑。

　　最早獲批的靶向于PI3K/mTOR信號(hào)通路的抗腫瘤藥物為雷帕霉素類似物Temsirolimus及Everolimus，均為mTORC1的變構(gòu)抑制劑；其中前者獲批適應(yīng)癥為晚期腎細(xì)胞癌，而后者獲批適應(yīng)癥則包括晚期乳腺癌、晚期腎細(xì)胞癌、晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤在內(nèi)的多種癌癥。目前大量靶向于PI3K信號(hào)通路的候選藥物正處于不同的臨床研究階段。根據(jù)作用機(jī)制的不同，可將它們分為三大類別，分別是：廣譜型PI3K抑制劑，可作用于I類PI3K的四種亞型；亞型特異性PI3K抑制劑以及可作用于PI3K及mTOR的雙靶點(diǎn)型抑制劑，如下表所示。

　　廣譜型PI3K抑制劑類藥物

　　Copanlisib(BAY80–6946)

　　Copanlisib由拜耳研發(fā)，于2017年9月14日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，由拜耳上市銷售，商品名為Aliqopa?。Copanlisib是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑，主要針對(duì)惡性B細(xì)胞中表達(dá)的PI3K-α和PI3K-δ兩種亞型有很好的抑制活性。BAY80-6946是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性的選擇性I型PI3激酶抑制劑，作用于PI3Kα，PI3Kδ，PI3Kβ和PI3Kγ，IC50分別為0.5，0.7，3.7和6.4nM；作用于mTOR，IC50為45nM。其用于治療罹患復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤，且已經(jīng)接受了至少兩次系統(tǒng)療法的成人患者。這款新藥的療效在一項(xiàng)單臂的臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了104名患者，他們都已經(jīng)接受了至少兩次治療，但病情依然出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。在試驗(yàn)中，接受Copanlisib治療的患者其客觀緩解率達(dá)到了59%，為患者的生活帶來(lái)了顯著改善?；谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)的出色數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA曾授予這款新藥優(yōu)先審評(píng)資格。

　　Pictilisib(GDC-0941)

　　該化合物由Piramed(2008年被羅氏收購(gòu))研發(fā)，2005年授權(quán)給基因泰克。GDC-0941是一種有效的PI3Kα/δ抑制劑，IC50值為3nM；對(duì)p110β和p110γ具有適度的選擇性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Pictilisib能夠在150mg/kg的口服劑量下，對(duì)動(dòng)物體內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及卵巢瘤生長(zhǎng)分別有98%和80%的抑制作用。一期臨床研究表明，Pictilisib能夠安全地使用，因其具有與劑量成正比的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在靶藥物動(dòng)力學(xué)活性不小于100mg的劑量以及具有抗腫瘤活性。Pictilisib曾處于臨床二期，用于治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。但該項(xiàng)研究已被終止。

　　Taselisib(GDC-0032)

　　Taselisib是羅氏集團(tuán)及其下屬公司Genentech和Chugai研發(fā)，目前治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的三期臨床研究均在進(jìn)行中。GDC-0032是一種有效的PI3K抑制劑，能夠抑制PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ的活性，IC50值分別為0.29nM，0.91nM，0.97nM。

　　Buparlisib(BKM120)

　　Buparlisib由諾華研發(fā)，曾處于臨床三期，但該研究已被終止，曾用于治療正處于治療絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同時(shí)，該公司也在進(jìn)行治療濾泡性淋巴瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、前列腺癌、彌散大B細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、骨髓纖維化、晚期子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌和惡性膠質(zhì)瘤的二期臨床研究。該化合物是一種pan-classIPI3K抑制劑，作用于p110α/β/δ/γ，IC50分別為52nM/166nM/116nM/262nM。

　　Pilaralisib(XL147，SAR245408)

　　Pilaralisib曾處于臨床二期，用于治療乳腺癌、淋巴瘤和實(shí)體腫瘤。目前無(wú)最新研究進(jìn)展公布。該化合物最初由Exelixis研發(fā)，2009年將治療實(shí)體瘤方面的權(quán)利授權(quán)給賽諾菲。XL147(SAR245408；Pilaralisib)是口服生物相容性的PI3K抑制劑，對(duì)PI3Kα，β，δ和γ的IC50分別為39nM，383nM，36nM和23nM。

　　Sonolisib(PX-866)

　　Sonolisib處于臨床二期，用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(CRPC)。該化合物用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌的研究，處于臨床一期和二期。目前無(wú)最新研究進(jìn)展公布。

　　ZSTK474

　　Sonolisib處于臨床二期，用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(CRPC)。該化合物用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌的研究，處于臨床一期和二期。目前無(wú)最新研究進(jìn)展公布。ZSTK474抑制I型PI3K亞型，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為37nM，對(duì)PI3Kδ作用最顯著。

　　亞型特異性PI3K抑制劑

　　選擇性抑制特定的PI3K亞型可使治療劑量的藥物無(wú)脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)。Gilead公司的Idelalisib是一款獲批的PI3K亞型特異性抑制劑，獲得美國(guó)FDA及歐洲EMA批準(zhǔn)上市用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、濾泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。另一方面，該類藥物靶點(diǎn)的亞型特異性使其治療譜系較為狹窄，因而需要通過(guò)生物標(biāo)志物等來(lái)確認(rèn)患者對(duì)該藥物的敏感性及耐受性等指標(biāo)。

　　Idelalisib(CAL-101，GS-1101)

　　艾德拉尼由吉利德科學(xué)(GileadSciences)研發(fā)，于2014年7月23日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，之后于2014年9月18日獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，由吉利德上市銷售，商品名為Zydelig?。艾德拉尼是PI3Kδ激酶抑制劑，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。該藥用于治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)。FDA對(duì)后兩個(gè)適應(yīng)癥是加速批準(zhǔn)，且患者之前都至少接受過(guò)兩次全身治療。FDA批準(zhǔn)Idelalisib和利妥昔單抗復(fù)方治療CLL是基于一個(gè)積極的國(guó)際、多中心、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的三期臨床實(shí)驗(yàn)(Study116)結(jié)果。Idelalisib單藥的加速批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的積極二期臨床結(jié)果。CAL-101是一種有效的選擇性的p110δ抑制劑，IC50為2.5nM，比作用于其他I類PI3K酶(抑制p110α，p110β和p110γ；IC50分別為820，565和89nM)選擇性高40到300倍。

　　Alpelisib(BYL719)

　　Alpelisib由諾華研發(fā)，處在臨床三期，研究治療乳腺癌。Alpelisib用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究處于臨床二期，用于治療大腸癌、頭頸部癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌和實(shí)體瘤的研究處于臨床一期和二期，用于治療胃癌、胃腸道間質(zhì)瘤、胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤的研究處于臨床一期。Alpelisib(BYL719)是一種有效的選擇性PI3Kα抑制劑，在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為5nM，對(duì)PI3Kβ/γ/δ具有極弱的作用。

　　AMG319

　　AMG-319由安進(jìn)公司研發(fā)，處于臨床二期，用于治療頭頸癌。該化合物用于治療白血病的研究處于臨床一期。AMG319是一種有效的選擇性PI3Kδ抑制劑，IC50為18nM，選擇性比作用于其他PI3Ks高47倍多。

　　CH5132799

　　CH-5132799由中外制藥研發(fā)，處于臨床一期，用于治療實(shí)體瘤。CH5132799抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50為14nM；對(duì)PI3Kβδγ作用效果稍弱，對(duì)PIK3CA突變型細(xì)胞系敏感。