生物標(biāo)志物(Biomarker)是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細胞及亞細胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生化指標(biāo)，具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。

　　癌癥的個性化治療有賴于通過特定腫瘤生物標(biāo)志物的檢測來確定患者的具體亞型。相比于通用型治療方案，生物標(biāo)志物驅(qū)動的治療方法有很多優(yōu)勢，目前已成為藥物開發(fā)過程中必不可少的一部分。通過檢測生物標(biāo)志物相關(guān)的指標(biāo)，可以改善受試患者的定向選取而優(yōu)化臨床試驗方案設(shè)計，從而提高藥物開發(fā)的成功概率。據(jù)統(tǒng)計，在2006-2015年間，使用生物標(biāo)志物開發(fā)的藥物成功概率是未使用者的三倍，差距十分顯著。

　　根據(jù)醫(yī)療需求及臨床數(shù)據(jù)的說服力，監(jiān)管機構(gòu)可能會對利用生物標(biāo)志物檢測作為臨床研發(fā)項目一部分的候選藥物提供一個加速審批的途徑：Pembrolizumab，Crizotinib和Osimertinib都是基于他們的一期或二期臨床研究數(shù)據(jù)，獲得了FDA的加速審批。2015年，AstraZeneca的Osimertinib獲得了美國FDA的批準(zhǔn)上市，這距離其臨床研究的啟動僅僅2.5年。而為此花費的患者群體也對具有伴診的藥物做出了積極回應(yīng)，因為這會幫助他們減少對于無效或有害藥物所付出的時間及金錢代價。

　　針對非小細胞肺癌(NSCLC)已經(jīng)出現(xiàn)了大量的生物標(biāo)記物，它們根據(jù)患者可能的疾病風(fēng)險、預(yù)后和/或治療反應(yīng)對患者進行分類。有幾類生物標(biāo)志物，如EGFR的突變、ALK或ROS1的重排及PD-L1的表達水平等，已成為常規(guī)的檢測指標(biāo)；并在臨床治療中得到廣泛應(yīng)用(表1)。本文將簡要介紹部分非小細胞肺癌中應(yīng)用生物標(biāo)志物開發(fā)的藥物。在NSCLC治療領(lǐng)域，靶向治療的全球銷售額已遠超化療藥物，而這其中的很多類藥物依賴于生物標(biāo)志物來做適應(yīng)患者的選擇，如下圖所示。

　　EGFR抑制劑類藥物

　　EGFR抑制劑厄洛替尼最初的市場滲透率并不理想，因為它的伴診測試在啟動時沒有可用，部分原因是在登記試驗中排除了生物標(biāo)志物。一旦EGFR測試可用，厄洛替尼成為EGFR外顯子19缺失或外顯子21突變(L858R)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。在未經(jīng)治療且攜帶有外顯子19缺失或L858R突變的非小細胞肺癌患者群體中，超過50%的個體對厄洛替尼響應(yīng)率要高于傳統(tǒng)的化療藥物。

　　T790M是EGFR中最容易出現(xiàn)的對第一代EGFR具有耐藥性突變，往往產(chǎn)生于采用Erlotinib及其他EGFR的靶向治療過程中。Osimertinib能夠特異性的靶向于EGFRT790M突變體，也是在美國及歐洲獲批上市的第一個針對此類亞型患者群體的藥物。利用在該類患者群體中的先發(fā)優(yōu)勢，Osimertinib迅速滲透進藥物市場。在上市的最初12個月里，該藥物全球銷售額達到4.23億美元，截至2016年12月測試率達到40%，且在進一步提高。Osimertinib預(yù)計將成為重磅炸彈藥物之一，預(yù)計銷售額在2022年達到30億美元。

　　ALK抑制劑類藥物：

　　Pfizer公司Crizotinib的出現(xiàn)，使得攜帶有ALK突變或基因重排的NSCLC患者的治療領(lǐng)域產(chǎn)生了革命性的變化。2011年Crizotinib上市之初，很多人不滿其價格(每月11500美元)及ALK檢測成本(每名患者約1500美元)；然而隨著醫(yī)學(xué)界對該藥物的熟悉，其應(yīng)用勢頭迅速上升，伴隨著ALK檢測率在一年內(nèi)從11%上升至55%。值得注意的是，只有約5%的非小細胞肺癌患者攜帶有ALK突變，因而適合采用ALK抑制劑類藥物治療的患者數(shù)量并不多。

　　PD1/PDL1抗體類藥物

　　2015年，靶向于PD1分子的單抗類藥物Pembrolizumab獲得批準(zhǔn)上市用于表達PD-L1腫瘤患者的二線治療；而另一種靶向于PD-1的單抗藥物Nivolumab則獲批用于所有類型患者的二線治療。2016年，伴隨著代號為KEYNOTE-024臨床試驗的完成，情況有所變化：在高表達PD-L1的患者群體中，相比于化療藥物，Pembrolizumab作為一線治療方案在提高腫瘤患者的無進展生存方面表現(xiàn)更佳。上述研究為該藥物獲批作為一線治療方案打下了堅實的基礎(chǔ)。與之相對，在代號為CheckMate-026的臨床試驗中，Nivolumab在PD-L1高表達量的患者中作為一線治療方案，并未表現(xiàn)出在無進展生存方面的療效，從而限制其只能作為二線治療藥物。AstraZeneca開展了代號為MYSTIC的研究，用以評估Durvalumab及Tremelimumab聯(lián)用作為一線治療方案在PD-L1高表達患者中的療效；盡管總體生存率的數(shù)據(jù)要在2018年才能獲得，但在無進展生存方面未能達到預(yù)期目標(biāo)。目前為止，Pembrolizumab仍是唯一用于NSCLC一線治療方案的PD-1/PD-L1抑制劑類藥物，截至2017年中在一線治療中的占比高達26%。

　　PD-L1是一個有爭議的生物標(biāo)志物，因為它并不總是非小細胞肺癌患者對抗PD-1/PDL-1相應(yīng)的最佳表征。在腫瘤細胞中，PD-L1的表達水平也具有動態(tài)變化性。此外，PD-L1的檢測試驗標(biāo)準(zhǔn)不一，數(shù)據(jù)目前也不具有通用可比性。作為單獨用藥還是聯(lián)合用藥的方案，對判斷PD-L1表達水平的臨界點的選取也需要有所不同。另外，還應(yīng)開發(fā)一些其他的PD-L1生物標(biāo)志物作為補充，例如腫瘤突變負荷(tumourmutationalburden)、錯配修復(fù)缺陷(mismatchrepairdeficiency)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability)等都可以考慮作為免疫檢查點抑制劑的潛在生物標(biāo)志物。

　　總結(jié)展望：

　　鑒于生物標(biāo)志物在肺癌中的重要作用，一些新型的診斷技術(shù)，如液體活檢等也被引入該領(lǐng)域。相比于傳統(tǒng)的活體樣本檢測過程，液體活檢分析時創(chuàng)傷更小，只需要檢測來自于血液中的循環(huán)游離DNA(cfDNA)。液體活檢的另一優(yōu)勢在于可以多次檢測以監(jiān)控治療過程中可能出現(xiàn)的新的突變。2016年FDA批準(zhǔn)了第一款EGFR突變體檢測試劑盒，采用實時熒光定量PCR技術(shù)來檢測特定的EGFR突變。數(shù)字PCR和二代測序(NGS)技術(shù)屬于目前應(yīng)用較少，但是新型的檢測循環(huán)游離DNA中基因突變的方法。這兩類技術(shù)被認為比實時熒光定量PCR的靈敏性更高，但技術(shù)相對較新且運營成本較高；這在一定程度上限制了其在臨床實踐中的應(yīng)用。

　　藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷變化的監(jiān)管政策及行業(yè)發(fā)展趨勢，已經(jīng)使得生物標(biāo)志物處在了臨床開發(fā)和商業(yè)化戰(zhàn)略的中心位置。目前醫(yī)藥工業(yè)界正在開展的超過110項針對非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，將進一步推動生物標(biāo)志物驅(qū)動的治療方案的發(fā)展。另外，隨著監(jiān)管機構(gòu)對于患者分型以作不同方案治療的要求的提高，“一刀切”型的藥物將逐漸被淘汰，代之以個性化的精準(zhǔn)治療藥物。