2017年4月，華爾街日報發(fā)表題為《ChinaEmergesasPowerhouseforBiotechDrugs》[1]，認(rèn)為中國正在成為國際生物技術(shù)藥物發(fā)展的中堅力量。近幾年來，我國醫(yī)藥研發(fā)增速已經(jīng)躍升全球第一，創(chuàng)新產(chǎn)出和能力快速提高。新藥研發(fā)領(lǐng)域的投資熱度也空前高漲，國內(nèi)也不斷涌現(xiàn)出一批創(chuàng)新研發(fā)實力派企業(yè)。但是總體來說，中國要成為國際生物技術(shù)藥物開發(fā)的主角，差距還是不小。這從每年CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床和上市的新藥種類和數(shù)量就能證明現(xiàn)有的藥品研究和生產(chǎn)的現(xiàn)狀與歐美相比存在不小的差距。中國現(xiàn)有的主流藥品仍以化藥和中藥為主，在全球發(fā)展最為迅猛的生物藥物領(lǐng)域，所占市場份額卻很小。監(jiān)管部門和醫(yī)藥企業(yè)一直在尋找能夠快速趕上世界潮流的發(fā)展之路。受經(jīng)濟(jì)實力有限、基礎(chǔ)研究薄弱、企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小、相關(guān)科研人才儲備不足及相關(guān)體制機(jī)制不完善等諸多因素的制約，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要趕上世界前沿絕非易事。但是，近十年，中國生物藥物產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，為將來中國醫(yī)藥領(lǐng)域趕上世界提供了一個很好的契機(jī)。

　　1、生物藥物在現(xiàn)有中國藥品市場的地位與世界主流脫節(jié)

　　2015年度中國藥品銷售總額達(dá)到1.33萬億[2]。但是具體去分析比較國內(nèi)外的藥品銷售數(shù)據(jù)，就會發(fā)現(xiàn)中國藥品的銷售狀況是與世界完全不一樣的。表1比較了2014年度全球/中國銷售前10位的處方藥品數(shù)據(jù)，可以看出兩者巨大差異。在中國排名前十的暢銷藥榜單中看不到一個生物藥物。反觀世界主流市場，其榜單中生物藥物已經(jīng)占據(jù)了主要地位。進(jìn)一步去比較具體產(chǎn)品，可以看出兩個市場的一些重要區(qū)別：

　　1.1國內(nèi)外暢銷藥物品種差異巨大

　　兩個榜單中沒有一個相同的產(chǎn)品。中國暢銷榜中，沒有一個現(xiàn)代概念的生物藥物。輸液溶媒氯化鈉，葡萄糖輸液分別排在了第1，8位。申捷(神經(jīng)節(jié)苷脂)，歐蘭同(奧拉西坦)這些產(chǎn)品在國外幾乎查不到銷售數(shù)據(jù)。而全球暢銷藥榜單中，有7個為重組表達(dá)的生物藥物(6個為單抗，一個為重組蛋白)。

　　1.2國內(nèi)外暢銷藥物適應(yīng)癥存在差異

　　國內(nèi)暢銷藥榜單30%產(chǎn)品屬于明確臨床適應(yīng)癥的產(chǎn)品(氯化鈉，葡萄糖輸液和白蛋白)；消化系統(tǒng)用藥占據(jù)了三個(泮托拉唑鈉，奧美拉唑，蘭索拉唑)，神經(jīng)內(nèi)科用藥占據(jù)了兩個(申捷，歐蘭同)；沒有一個抗腫瘤藥物。而國外暢銷品種集中于腫瘤(3個)、RA(3個)。只有降血脂這個適應(yīng)癥兩個榜單中有類似產(chǎn)品(立普妥和Crestor)。國內(nèi)外暢銷品種適應(yīng)癥的差異，肯定不是人種或發(fā)病率差異所致，同屬亞洲的日本藥品銷售排名就與世界市場非常相似的。

　　1.3國內(nèi)外暢銷藥物銷售價格迥異

　　國內(nèi)這些暢銷品種單價均不高，一般單次用藥均僅在幾十到幾百RMB之間，一般是以量取勝；國外品種卻是價格昂貴，象Humira、Herceptin這些單抗藥物單價都是數(shù)千美元，而索非布韋(Sovaldi)上市當(dāng)初更是以84000美元/療程的價格嚇到了見多識廣的美國人。

　　1.4技術(shù)含量和臨床價值差異

　　全球榜單里十個產(chǎn)品全部為獨家專利保護(hù)產(chǎn)品，基本在世界主要市場均已上市。這些藥療效顯著，甚至達(dá)到了“藥到病除”的效果，因此雖然價格高昂，但是患者和保險機(jī)構(gòu)還得咬牙承受。國內(nèi)這些暢銷藥物，要么專利早就過期，要么根本沒有真正意義的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)。還有一個值得回味的現(xiàn)象：國外的暢銷藥品，每到一個銷售年度結(jié)束，都會趕緊披露上年度的銷售數(shù)據(jù)來展現(xiàn)自己的“戰(zhàn)績”；但是在中國獲得很多暢銷藥物具體的銷售數(shù)據(jù)是一件極其困難的事情。向來高調(diào)的國人在藥品銷售額這個領(lǐng)域極其謙虛，很少能見到這些暢銷藥廠家主動披露年度銷售額。中國廠家這么低調(diào)的原因又是什么呢？

　　因此，僅僅從比較生物藥物在國內(nèi)外銷售現(xiàn)狀就可以發(fā)現(xiàn)中國的藥品市場與世界主流相比是嚴(yán)重脫節(jié)的，甚至是“畸形”的。而從患者角度來說是極其不公平的?；颊咂惹行枰陌踩⒂行У暮芏嗌锼幬锊]有在臨床廣泛使用；而一些安全無效的品種，臨床收益有限，不解決患者根本問題，但通過諸多商業(yè)手段達(dá)到了巨額銷售。社會和患者付出了大量金錢，但是并沒有得到相應(yīng)的臨床收益回報。

　　2、生物藥物將是未來中國醫(yī)藥行業(yè)的重要發(fā)展方向

　　2.1畸形的藥品市場不會是中國未來的發(fā)展方向

　　中國藥品市場這種“畸形”的現(xiàn)象不可能一直存在。近幾年從政府法規(guī)到CFDA的各種改革，已經(jīng)顯示“矯畸”行動正在進(jìn)行中。為患者提供安全、有效、可及的藥物一直是政府和社會的迫切期望和要求。中國的藥品市場必然也將與世界主流一樣：安全有效的藥品必將成為市場主流，那些僅僅依靠營銷手段達(dá)到暢銷的產(chǎn)品必然會被市場所淘汰。在強調(diào)藥物臨床價值的大前提下，國內(nèi)的藥品市場，必將從傳統(tǒng)的化藥、中藥為主，逐漸向化藥、生物藥為主的方向轉(zhuǎn)換。而生物藥在國內(nèi)起點低，基數(shù)小，更將是未來的重要方向。

　　2.2生物藥物已是全球藥品市場的重要組成部分

　　在國際市場，生物藥物早已經(jīng)成為全球藥品市場最重要一部分。據(jù)FirstWordPharma發(fā)布的2015年全球品牌藥品銷售額排名數(shù)據(jù)，排名前十的銷售總額超過800億美元，生物藥物占據(jù)了其中八席。排名榜首的Humira達(dá)到了140億，而到了2016年更是達(dá)到了驚人的160億美元。但在中國，即使到2016年，尚未有一個生物藥物銷售排名進(jìn)入前十。但是隨著國內(nèi)醫(yī)藥市場的規(guī)范，臨床價值逐漸成為評價藥物的核心，這種與世界藥品市場相脫節(jié)的現(xiàn)象不可能永遠(yuǎn)持續(xù)，高價有效的生物藥物必將逐漸淘汰那些安全無效的制品。

　　2.3生物醫(yī)藥領(lǐng)域的人才優(yōu)勢有利于國內(nèi)企業(yè)趕上世界前沿。

　　生物藥物的開發(fā)，最重要的一個因素就是人才，而中國剛好在這領(lǐng)域具有一個全球獨特的優(yōu)勢。自上世紀(jì)八十年代開始，諸多中國學(xué)子依靠國外大學(xué)提供的獎學(xué)金，紛紛出國留學(xué)，而最容易獲得獎學(xué)金的領(lǐng)域就是生命科學(xué)，因此相當(dāng)數(shù)量的留學(xué)人員選擇了生命科學(xué)作為留學(xué)的起點，而生命科學(xué)領(lǐng)域博士畢業(yè)后最有“前景”和“錢景”的選擇就是去國外大藥企做研發(fā)。經(jīng)過30多年的積累，已經(jīng)在生命科學(xué)和生物藥物研發(fā)領(lǐng)域積累了一批相當(dāng)數(shù)量的華人科學(xué)家。隨著國內(nèi)經(jīng)濟(jì)實力的發(fā)展以及對創(chuàng)新藥開發(fā)，越來越多的相關(guān)人才紛紛回流。“風(fēng)險投資+海歸”或“大藥企+海歸”這兩種模式已經(jīng)成為國內(nèi)生物藥物開發(fā)的典型模式。無論是已被列為創(chuàng)新藥標(biāo)桿的“康柏西普”、“埃克替尼”的開發(fā)，還是蘇州信達(dá)、藥明生物、百濟(jì)神州這些明星生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，都是由海歸作為中堅力量。這些海歸科學(xué)家均有長期在國外從事生物醫(yī)藥的研究經(jīng)歷，他們的大量回歸，使得國內(nèi)生物醫(yī)藥研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)迅速趕上了世界前沿。例如抗體高通量篩選、CHO高表達(dá)、單抗藥物的大規(guī)模生產(chǎn)等技術(shù)，在十年以前在國內(nèi)還一直被視為極具挑戰(zhàn)的技術(shù)，現(xiàn)在已經(jīng)成為所有生物藥物研發(fā)企業(yè)的標(biāo)配。在中國獲得一個生物仿制藥申報臨床的全套技術(shù)，已經(jīng)跟去飯店點菜那么簡單。僅僅一個阿達(dá)木單抗，就已經(jīng)有23個企業(yè)進(jìn)入臨床或遞交了IND申請。這里面的進(jìn)步大部分要歸功于這些海歸人員。

　　2.4生物藥物的結(jié)構(gòu)特點更有利于開發(fā)follow-on產(chǎn)品

　　小分子藥物結(jié)構(gòu)比較簡單，在現(xiàn)有分子基礎(chǔ)上進(jìn)行改造修飾，最終對活性、選擇性、生物利用度、DMPK、藥效/安全性等的影響很難預(yù)測。要篩選獲得一個既能避開專利保護(hù)、臨床療效又不劣于被仿產(chǎn)品的新化合物絕非易事。但是生物藥物，特別是抗體類藥物，雖然結(jié)構(gòu)復(fù)雜，但是只要靶點或表位沒有被保護(hù)，在原來序列基礎(chǔ)上做一些簡單的改進(jìn)，甚至重新篩選一個me-too類抗體，對大部分中國公司來說已并非難事。埃克替尼和康柏西普這兩個創(chuàng)新藥完美地體現(xiàn)了這個差異。埃克替尼(Icotinib)為了繞開專利保護(hù)，在Erlotinib基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造(圖1)，差別僅在側(cè)鏈的開環(huán)與閉環(huán)。雖然繞開了專利限制，但實際上其PK和活性都有所下降，從Erlotinib的每天一次(150mg/次)變成了?？颂婺岬拿刻?次(125mg/次)，從臨床角度看是一個變劣改造。而同期成都康弘開發(fā)的生物創(chuàng)新藥康柏西普，也是為了繞開專利在Aflibercept基礎(chǔ)上增加了VEGFR2第4個結(jié)構(gòu)域的部分序列[3](圖2)，但是兩者臨床療效沒有顯著差異。甚至康柏西普的給藥方案在Aflibercept基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，達(dá)到了更少的給藥頻率而維持相似的臨床療效[4]。因此雖然同是me-too類藥物，但是臨床療效上的不同導(dǎo)致上市后的走向逐漸產(chǎn)生較大的差異。早在2011年上市的?？颂婺嵋恢敝荒芸空吆蛢r格優(yōu)勢在國內(nèi)攻城略地，很難走出國門；而2014年才上市的康柏西普不僅逐漸占據(jù)了國內(nèi)市場，同時也在2016年10月在美國開始了III期臨床，準(zhǔn)備走向國際市場。

　　圖1Icotinib與Erlotinib結(jié)構(gòu)比對

　　圖2Conbercept與Aflibercept結(jié)構(gòu)比對

　　3、具有臨床價值的創(chuàng)新生物藥的開發(fā)將是未來中國生物藥物領(lǐng)域的主旋律

　　早在二十多年前，藥企、資本、政府都已經(jīng)相信生物藥物是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展的一個重要方向。從早期的細(xì)胞因子熱、單抗熱、ADC熱到現(xiàn)在的腫瘤免疫治療熱，一個接一個熱潮一直在國內(nèi)交替涌現(xiàn)，但是未來只有那些真正具有臨床價值的創(chuàng)新生物藥才會是中國醫(yī)藥市場的主流。

　　3.1生物仿制藥的開發(fā)熱潮已過

　　由于國外巨額銷售的示范效應(yīng)，十多年前在中國涌起了一股生物仿制藥，特別是仿制單抗的熱潮。另一方面，隨著國內(nèi)技術(shù)能力的提高，單抗藥物的生產(chǎn)工藝壁壘逐漸消除，這些熱門單抗的專利保護(hù)在2020年前后都相繼到期，因此諸多企業(yè)不想錯過這個大蛋糕，扎堆擠入了這個熱潮。截至2016年3月，CDE受理的單抗藥物申報，針對TNF-α、EGFR、VEGF、HER2這四個靶點已經(jīng)有85個，占到單抗申報總數(shù)的75%以上(表2)。

　　一個熱門單抗品種，數(shù)年后必然會有多個廠家產(chǎn)品上市，價格戰(zhàn)必不可免。如同當(dāng)初進(jìn)口G-CSF制劑2000元/支到今天國產(chǎn)G-CSF100+元/支一樣，原來幾萬-幾十萬每年的費用必將下降一個數(shù)量級，這對社會和患者而言是一件幸事。因此，仿制單抗的未來必將跟現(xiàn)在諸多化學(xué)仿制藥一樣，逐漸由在資金，技術(shù)，品牌，政策等方面占據(jù)優(yōu)勢的中大型藥企占據(jù)市場，小型star-up公司再去擠入開發(fā)仿制單抗的最佳時機(jī)已過。而創(chuàng)新藥的開發(fā)，更多的是需要專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊、快速高效的決策機(jī)制、有效的團(tuán)隊激勵體制，這些往往是成熟性藥企的短板，因此小型生物企業(yè)去參與創(chuàng)新藥物的開發(fā)反而具有更大的競爭優(yōu)勢。未來的中國生物醫(yī)藥研發(fā)模式會逐漸向西方靠攏：小公司靠技術(shù)生存，做前端的研發(fā)工作；大公司靠資金、規(guī)模、渠道優(yōu)勢，通過橫向并購來獲得更多的產(chǎn)品管線，更多聚焦于藥品生產(chǎn)和銷售領(lǐng)域。

　　3.2“me-too創(chuàng)新藥”的未來并非坦途

　　新藥開發(fā)是一個全球競爭的格局，中國企業(yè)無論是技術(shù)、人才還是資金，跟國際制藥巨頭相比，都有著數(shù)量級的差距。如何在人才和資金都不占優(yōu)勢的情況下中國的生物醫(yī)藥研發(fā)能在全球競爭中立足，也是一件極具挑戰(zhàn)的工作。在這種客觀條件限制下，過去、現(xiàn)在及未來，國內(nèi)一直存在一些學(xué)術(shù)上存在諸多爭議的“me-too創(chuàng)新藥”。

　　3.2.1中國歷史上曾經(jīng)的“全球創(chuàng)新藥”命運變化多端

　　回顧歷史，中國在創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域也曾做了不少探索，CFDA也曾批準(zhǔn)過數(shù)個國際第一的創(chuàng)新藥在中國上市。如全球唯一一個批準(zhǔn)上市的Endostatin(商品名恩度)，世界首個基因治療藥物“今又生”等等。這些在特殊歷史條件下批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物，雖然批準(zhǔn)上市時轟轟烈烈，最終因臨床療效等原因，逐漸回歸寂寞。但是仍有一些產(chǎn)品，帶著“創(chuàng)新藥”的光環(huán)和獨家品種的優(yōu)勢，繼續(xù)在市場廣泛流通。如“全球獨家”的鼠源神經(jīng)生長因子自2003年在中國批準(zhǔn)上市，銷售額持續(xù)增長，2016年銷售額合計達(dá)到驚人的25.3億元。但是這些制品和臨床價值似乎不是那么讓人信服，從科學(xué)性角度來說甚至有些令人匪夷所思。在逐漸強調(diào)藥品臨床價值的大趨勢下，這些品種的未來走向如何，尚待觀察。

　　3.2.2“me-too創(chuàng)新藥”過去的成功模式在未來不一定可以復(fù)制

　　真正的創(chuàng)新藥物的研究不可能是一蹴而就的，受諸多因素的限制，中國的不少上市的“創(chuàng)新藥”，除了臨床療效，其創(chuàng)新程度也頗受爭議。如饒毅就曾發(fā)文質(zhì)疑《我國今天的新藥創(chuàng)新超過了1970年代嗎？》。確實，近幾年國內(nèi)上市的有幾個“創(chuàng)新藥”就其創(chuàng)新程度和科學(xué)意義是值得商榷的，但是在原研藥物上市慢、價格高的時候，他們在一定程度上滿足了中國患者的藥物可及性問題，因此其特定歷史時期下的價值還是值得肯定的。因為中國特殊的藥品審批政策所致，進(jìn)口新藥在中國的上市往往比國外要晚3-8年。有些進(jìn)口藥物即使上市了，每療程數(shù)萬至數(shù)十萬的價格，讓患者經(jīng)常陷入望藥興嘆的局面。而一些仿版“創(chuàng)新藥”雖然在療效上有時不能完全媲美原研藥物，但是其更為親民的價格，在一定程度上滿足經(jīng)濟(jì)能力有限的患者的臨床需求。這也是政府和社會對“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;這類“me-too創(chuàng)新藥”贊譽有加的一個重要原因。這些產(chǎn)品為患者提供了一定的臨床療效，市場也給予了足夠的回報。貝達(dá)藥業(yè)僅靠?？颂婺嵋粋€產(chǎn)品達(dá)到了300多億的市值。受這些成功榜樣的影響，大家投入開發(fā)這類fastfollow-on產(chǎn)品，期待復(fù)制“康柏西普”，“埃克替尼”的輝煌。像目前最熱門的PD1/PDL-1，已經(jīng)報到CDE的已經(jīng)有十多家(截至4月21日，國內(nèi)注冊申報的PD-1/PD-L1單抗藥物共13個，其中包括9個PD-1單抗，4個PD-L1單抗[5]。這些fastfollow-on的產(chǎn)品最后有幾個能在臨床試驗中做出優(yōu)效或非劣來呢？就算這些follow-on產(chǎn)品技術(shù)水平都不差，最終都能批準(zhǔn)上市，那么十幾個相同產(chǎn)品競爭的格局，有幾個能成為贏家呢？別忘了“康柏西普”、“?？颂婺?rdquo;是在國產(chǎn)獨家的前提下才獲得現(xiàn)在的市場份額和超額利潤的。隨著藥審制度改革，進(jìn)口藥在國內(nèi)上市速度會顯著加速，國內(nèi)新藥的批準(zhǔn)日益強調(diào)新的臨床價值。因此，現(xiàn)在再去復(fù)制“康柏西普”、“埃克替尼”的模式，還是存在較大的不確定性的。

　　3.2.3中國現(xiàn)有創(chuàng)新生物藥研究水平還不高

　　我們更要清醒地認(rèn)識到，中國現(xiàn)有創(chuàng)新生物藥研究水平跟世界相比還是有距離的。確實，近兩年中國創(chuàng)新藥研究領(lǐng)域熱點頗多，巨額資本不斷涌入，明星企業(yè)紛紛涌現(xiàn)，并已有數(shù)個產(chǎn)品許可給國際大藥企，這是以前從未有過的現(xiàn)象。但是仔細(xì)評估國內(nèi)生物藥物研發(fā)的現(xiàn)狀，我們還是認(rèn)為國內(nèi)生物醫(yī)藥的研究能力，特別是創(chuàng)新能力，與世界主流還是有一定差距的。表3對國內(nèi)幾個目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具有代表性的明星企業(yè)與國外同類性質(zhì)公司進(jìn)行了簡單比較分析。

　　從國內(nèi)這些明星企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品管線來看，除生物仿制藥外，集中于幾個熱門靶點的follow-on產(chǎn)品，尚未有first-in-class的產(chǎn)品。而且這些follow-on產(chǎn)品，從目前所披露的信息來看，跟第一代產(chǎn)品相比是否真正有臨床優(yōu)勢，尚無法獲知。另一方面，從最能衡量一個生物醫(yī)藥企業(yè)科技實力的PCT專利申請狀態(tài)來看，國內(nèi)企業(yè)的數(shù)量與質(zhì)量均差強人意。從現(xiàn)有公開披露的信息來分析，除了投資額和硬件設(shè)施外，似乎很難判斷國內(nèi)這些公司核心技術(shù)優(yōu)勢在何處。而絕大部分國外生物醫(yī)藥研發(fā)小公司，創(chuàng)新程度非常高，而且都是具有自己獨特的核心平臺技術(shù)，然后基于這個核心技術(shù)去開發(fā)一些first-in-class或best-in-class產(chǎn)品。

　　3.3尋找適合中國國情的創(chuàng)新發(fā)展道路

　　限于中國相對薄弱的基礎(chǔ)研究，現(xiàn)階段更多地聚焦于去開發(fā)fastfollow-on及biobetter產(chǎn)品，應(yīng)該是一條可行之路。對于一些確定很有前景的靶點，針對現(xiàn)有產(chǎn)品一些缺陷進(jìn)行針對性改進(jìn)，開發(fā)出真正具有更好臨床意義的biobetter產(chǎn)品，會比做創(chuàng)新機(jī)制或者創(chuàng)新靶點成功的可能性大很多。生物藥物的作用機(jī)制一般都非常明確，對于follow-on的生物藥物，更有可能根據(jù)前一代產(chǎn)品的臨床結(jié)果有針對性地進(jìn)行改進(jìn)并獲得新的專利。藥品是一類極其特殊的產(chǎn)品，對于創(chuàng)新靶點藥物(first-in-class)，即使已經(jīng)批準(zhǔn)上市，其結(jié)構(gòu)與活性，臨床療效，副作用等因果關(guān)系在新藥上市時往往并不非常明確，很多弊端或優(yōu)勢需要在大規(guī)模長期臨床使用后才能暴露出來。因此針對同一靶點，往往出現(xiàn)第二代產(chǎn)品比第一代更成功的現(xiàn)象。例如，通過拮抗VEGF來治療AMD，最早上市是Macugen，但是當(dāng)療效更好的Lucentis上市后，Macugen的市場迅速萎縮到退市邊緣(見表4)。但是，羅氏在開發(fā)Lucentis的時候，為了提高所謂的組織滲透性，縮短全身半衰期，在Bevacizumab結(jié)構(gòu)中截取了Fab片段。但是后面的臨床Bevacizumab用于AMD同樣安全有效，Bayer/Regeneron的Eylea保留了Fc，增大了分子量，憑借其更好的親和力和更長的眼內(nèi)PK，更少的給藥頻率卻比Lucentis具有更好的療效。因此Eylea雖然比Lucentis晚約5年上市(2012美國獲批)，但是到2015年，Eylea的銷售已經(jīng)超過Lucentis。PEG-G-CSF與G-CSF、PEG-IFN與IFN等等均是第二代產(chǎn)品的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于第一代。國內(nèi)目前一大批做PD-1、anti-PCSK9、TKIs抑制劑類藥物采取的都是這個策略。問題的核心在于能不能在短期內(nèi)真正獲得一個等效甚至優(yōu)效的follow-on產(chǎn)品。如果follow-on產(chǎn)品連臨床等效都達(dá)不到，在現(xiàn)在的審批制度下能否批準(zhǔn)上市？即使批準(zhǔn)上市，能否能夠占有足夠的市場？

　　與簡單的fastfollow-on相比，采用新的技術(shù)去開發(fā)follow-on產(chǎn)品，從而真正獲得biobetter藥物，那么就屬于創(chuàng)新藥開發(fā)更高一個層次了。但是國內(nèi)企業(yè)真正從事這方面研究的目前并不多。如未來有可能與單抗技術(shù)相競爭的scaffold技術(shù)，國外已經(jīng)有Nanobody、Affibody、Darpins、Anticalin、Adnectins等十多個平臺技術(shù)在研；基于全人工設(shè)計，用于代替PEG修飾技術(shù)的“recombinantPegylation”，已經(jīng)有XTEN、ELP、PASylation等不同的技術(shù)方案用于臨床產(chǎn)品。再如現(xiàn)在炙手可熱的bsAb領(lǐng)域，國外已經(jīng)有BiTE，KiH、CrossMAB、DVD-Ig、Duobody等十多種技術(shù)平臺。但是國內(nèi)還很少有真正具有這類獨特技術(shù)平臺的公司。不過，我們也欣喜的看到至少有這個苗頭。如岸邁生物(Epimab)的FIT-Ig雙特異性抗體技術(shù)，道爾生物(DoerBiologics)的xLONG重組長效技術(shù)平臺，武漢友芝友的YBODY雙特異性抗體技術(shù)等。這些技術(shù)平臺已經(jīng)同步甚至優(yōu)于國外同類技術(shù)，從開發(fā)成功率來看，基于創(chuàng)新技術(shù)平臺的產(chǎn)品成功的概率并不一定高，但是一旦成功，可以基于這些技術(shù)平臺開發(fā)出一系列真正的biobetter甚至best-in-class的創(chuàng)新藥物。只有涌現(xiàn)出更多的這類真正擁有核心創(chuàng)新技術(shù)的小公司，中國才有可能開發(fā)出具有新的臨床價值的創(chuàng)新藥。

　　多靶點/組合藥物創(chuàng)新，也是中國開發(fā)創(chuàng)新藥物的一條可能道路。生物藥物在誕生之初就帶著“特異性好、副作用低”的光環(huán)，但是凡事都是兩面的。人體是一個有機(jī)整體，大部分疾病本身并非單因素的作用。如果能夠同時作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中多個靶點，對各靶點的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，往往能夠達(dá)到最佳的治療效果[6]。在化學(xué)藥領(lǐng)域，多靶點藥物已是常見。如多靶點口服抗癌藥物索拉非尼(Sorafenib)，能同時抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT受體酪氨酸激酶活性和Raf激酶。但是生物藥物領(lǐng)域的多靶點/聯(lián)合治療藥物卻是近期才展露頭角。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，多靶點聯(lián)合治療目前正是炙手可熱。如anti-PD-1與anti-CTLA-4聯(lián)合治療在黑色素瘤中體現(xiàn)的神奇療效，是以往抗腫瘤藥物從來沒有達(dá)到過的。僅羅氏就開展了十多項Atezolizumab(anti-PD-1)聯(lián)合治療的臨床試驗。去年剛剛批準(zhǔn)上市的Soliqua(甘精胰島素100U/mL+利西拉來，iGlarLixi)和Xultophy(德谷胰島素+利拉魯肽，IDegLira)也是雙靶點給藥的一個成功組合。未來這樣組合用藥方案會越來越多。如Trastuzumab和Pertuzumab是針對Her2靶點不同表位的兩個單抗，臨床證實聯(lián)合應(yīng)用具有更好的療效。因此Symphogen開發(fā)了系列混合抗體藥物，如含兩個anti-EGFR的Sym004，包含6個全長抗體的針對EGFR、HER2和HER3的Sym013等系列混合抗體藥物?，F(xiàn)有生物藥物的組合方案幾乎是無限的，特別是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的靶點組合更是層出不窮。但是這些組合是否有效，更是需要大量臨床驗證，即使是國際大公司，也只能選擇少量組合去臨床試驗。因此針對中國病人的臨床需求，去做一些多靶點組合藥物，如果能夠達(dá)到臨床有效的效果，也是一種非常有價值的創(chuàng)新。

　　除了復(fù)方組合，更進(jìn)一步的，針對一些單藥療效不好甚至單藥無法成藥的靶點，利用各種技術(shù)將多個活性結(jié)構(gòu)域組合到一個單一分子結(jié)構(gòu)中，也是開發(fā)創(chuàng)新藥的一個方向。生物藥物作用機(jī)制更為清楚，將多個活性結(jié)構(gòu)域組合在一個分子上的難度也更低，因此更容易開發(fā)基于單一分子的多靶點藥物。在全球領(lǐng)域這已經(jīng)成為一個新的趨勢，如羅氏公司目前處于3期臨床研究前的生物藥物中，已經(jīng)有70%以上屬于多結(jié)構(gòu)域產(chǎn)品[7]。這種多結(jié)構(gòu)域生物藥已經(jīng)越來越多的進(jìn)入臨床研究，僅僅基于bsAb機(jī)理的就已經(jīng)有40多個產(chǎn)品處于臨床研究中[8]。在糖尿病領(lǐng)域，也已經(jīng)有十多個雙/多重激動GLP-1、GIP、GCG多個受體的多效藥物進(jìn)入臨床研究[9]。在國內(nèi)也有少量比較有前瞻性的公司也早已介入了這個方向的研究。

　　3.4引進(jìn)創(chuàng)新，不一定是在中國開發(fā)創(chuàng)新藥的捷徑

　　國內(nèi)小公司紛紛許可國外大企業(yè)臨床中產(chǎn)品，成為近幾年中國新藥開發(fā)的一個新現(xiàn)象。如前所述，在中國創(chuàng)新藥的研發(fā)其實還是與世界水平有比較大的距離的，但是因創(chuàng)新藥物資產(chǎn)稀缺，創(chuàng)新藥以及其研發(fā)公司價值在中國的估值是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界水平的。表1所列的對比可以明顯看出這個估值差距。在國外，有1-2個first-in-class進(jìn)入I期臨床的公司，估值一般都不超過2億美元；但是在中國，有1-2個熱門fastfollow-on產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床的公司，估值會超過10億美元。如上海君實僅靠一個PD-1領(lǐng)先恒瑞1個月進(jìn)入臨床，市值達(dá)到了驚人的10.5億美元。

　　大家看到了這個價值差異，開始了新的探索——直接收購國外的創(chuàng)新產(chǎn)品，到中國來繼續(xù)后續(xù)開發(fā)甚至上市。應(yīng)該說這確實也算是一條捷徑，但是目前中國引進(jìn)開發(fā)的很多案例又似乎有些與眾不同。國際上新藥并購的主流模式是從小公司流向大公司，一般都是小公司做前端，有進(jìn)展了，產(chǎn)品或公司被大公司收購。但是在中國普遍是逆向的流動。大多數(shù)并購都是國內(nèi)的新藥研發(fā)小公司從國外大公司引進(jìn)許可產(chǎn)品。創(chuàng)辦人通過引入風(fēng)險資本，通過技術(shù)許可迅速獲得臨床階段的創(chuàng)新藥物，迅速把一個start-up的小公司包裝成一個擁有clinic-stage的創(chuàng)新藥研發(fā)公司。再鼎醫(yī)藥(Zailab)就是這種模式的一個典型。再鼎醫(yī)藥(Zailab)自2014年成立后，分別從BMS許可了抗肝癌藥“布立尼布”(Brivanib)，從UCB許可了治療自身免疫疾病的單抗，從賽諾菲許可了一個用于NSCLC的TKI和兩種用于治療慢性呼吸道疾病等多項創(chuàng)新藥物，從韓美許可了用于肺癌的TKI(HM61713)。其他如華領(lǐng)從羅氏引進(jìn)2型糖尿病新藥Sinogliatin(葡萄糖激酶激活劑，GKA)，杭州歌禮生物從羅氏引進(jìn)的丙肝藥物Danoprevir，派格從輝瑞引進(jìn)的葡萄糖激酶激活劑(GKA)，2016年12月天境生物引進(jìn)輝凌制藥(FerringPharma)的Olamkicept(白介素IL-6通路抑制劑)(在亞洲地區(qū)針對自身免疫類適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化的獨家授權(quán))，都是這樣的例子。

　　在中國極度缺乏創(chuàng)新藥資產(chǎn)和概念而資本又嚴(yán)重過剩的環(huán)境下，這種模式確實頗受資本市場歡迎，也有可能是創(chuàng)新藥研發(fā)的一條捷徑。但是，靠購買產(chǎn)品而非技術(shù)，不建立自己的研發(fā)體系，全部依靠外包這種開發(fā)模式，永遠(yuǎn)只是一種商業(yè)模式，很難真正建立起核心技術(shù)平臺，也很難有自己可持續(xù)發(fā)展的pipeline。其次，更大疑問還是產(chǎn)品本身。如果不是因為對這些產(chǎn)品失去了信心，很難想象國際制藥巨頭為什么會把產(chǎn)品許可給中國這些技術(shù)和渠道都是空白的小公司。那么，被大藥企放棄的創(chuàng)新藥真的有可能再獲得批準(zhǔn)么？像Brivanib、GKA這些已經(jīng)在國外臨床中被放棄的產(chǎn)品，其最終的臨床數(shù)據(jù)最終能否說服CFDA？CFDA敢不敢冒這個風(fēng)險去批準(zhǔn)像Brivanib這種已經(jīng)明確療效不如索拉非尼的產(chǎn)品？中國企業(yè)去引進(jìn)這些產(chǎn)品，并不一定真的是認(rèn)為在國內(nèi)去做臨床能夠獲得比原來更好的結(jié)果，更可能出于以下一些考慮：①國外上市原研產(chǎn)品價格昂貴，因此開發(fā)一個療效比原研略差但是價格低很多的新藥，在中國還是有很大市場，?？颂婺峋褪且粋€成功的例子；②進(jìn)口藥物在中國審批周期長，進(jìn)口原研藥物在中國上市時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國外，通過引進(jìn)產(chǎn)品，利用國內(nèi)大量病人資源，快速完成臨床研究，甚至有可能實現(xiàn)比原研更快上市而先行一步搶占市場。但是，2017年3月17日，CFDA發(fā)布《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊管理有關(guān)事項的決定(征求意見稿)》的出臺，為這類引進(jìn)產(chǎn)品增加了一些變數(shù)。若該規(guī)定最后實施，將大幅縮短進(jìn)口新藥在中國上市速度。國外藥品從I期就可以開始在中國進(jìn)行臨床試驗，完成了包括中國在內(nèi)的國際多中心臨床試驗后，可以直接提出上市注冊申請。國外原研產(chǎn)品從原來的三報三批，上市的進(jìn)程縮短2-5年。因此這些引進(jìn)中國的follow-on制品，有可能完全喪失速度優(yōu)勢，如果產(chǎn)品本身在臨床療效體現(xiàn)不了優(yōu)勢，那么未來在中國獲批上市的風(fēng)險陡增。

　　4、外圍環(huán)境的因素對生物創(chuàng)新藥物開發(fā)的影響

　　4.1CFDA的改革是否能跟上中國藥物開發(fā)模式的轉(zhuǎn)換節(jié)奏

　　在以往仿制藥開發(fā)為主的模式下，在中國一直是批準(zhǔn)進(jìn)臨床試驗難，批準(zhǔn)上市生產(chǎn)容易。這種模式是無法滿足創(chuàng)新藥，特別是創(chuàng)新生物藥的開發(fā)需求的。生物藥物不同于化藥和中藥，由于存在種屬差異，很多生物藥物的有效性和安全性根本無法在臨床前動物試驗中體現(xiàn)，特別是像CAR-T和T-細(xì)胞重定向雙特異抗體[10]類產(chǎn)品，目前很難有合適的動物模型，只有在人體試驗中才能去真正開展有效性和安全性研究，其技術(shù)挑戰(zhàn)和潛在風(fēng)險不言而喻。因此國內(nèi)越來越多的創(chuàng)新生物藥臨床申請對CFDA審批的科學(xué)性和勇氣提出了更高的要求。

　　從這幾年國家藥品管理相關(guān)法規(guī)改革和實踐來看，國內(nèi)藥品的審批和監(jiān)管措施逐漸變得科學(xué)合理。最近奧希替尼從受理(2016年9月)到批準(zhǔn)上市(2017年3月)僅僅花了6個月，這個驚人的速度真正體現(xiàn)了CFDA朝著科學(xué)監(jiān)管的方向發(fā)展的決心。近一年密集發(fā)布的各種新的審批政策更是體現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)變。在2017年5月11日一天發(fā)布了3個征求意見稿[11-13]，提出了縮短創(chuàng)新藥的審批時限，取消了臨床機(jī)構(gòu)的認(rèn)證要求等諸多重大政策改革措施。

　　但是，如果真的中國新藥研發(fā)的重心開始朝著真正創(chuàng)新藥物方向發(fā)展，對于CFDA也存在不小的挑戰(zhàn)。專業(yè)審批技術(shù)人員緊缺就是CFDA首先要面臨的一個現(xiàn)實問題。雖然自2016年起，CDE已經(jīng)在大幅招兵買馬，但是這方面的專業(yè)人才在國內(nèi)本來就奇缺，跟眾多財大氣粗的企業(yè)相比，在CDE做審評工作，任務(wù)繁重，責(zé)任重大但待遇有限，真正要吸引大量專業(yè)經(jīng)驗豐富的人士進(jìn)入并留在CDE，并非易事。其次，原有的審批體制慣性巨大，CFDA是否真正能在短期內(nèi)擺脫原有的約束，真正走向科學(xué)審評，科學(xué)監(jiān)管的道路，尚有待時間的考驗?，F(xiàn)行的新藥審批責(zé)任終身制，使得每個負(fù)有審批職責(zé)的官員都變得非常謹(jǐn)慎，難免會有“不求有功，但求無過”的思維[14]。這樣的機(jī)制下，更容易批準(zhǔn)的是一些安全無效的創(chuàng)新藥物。雖然一再要求創(chuàng)新藥“以滿足了尚未滿足的臨床需求”為標(biāo)準(zhǔn)，仍然在2016年12月份批準(zhǔn)了貝那魯肽注射液(重組GLP-1，每天注射3次)這種頗具爭議的創(chuàng)新藥上市，更顯得CFDA的改革道路任重道遠(yuǎn)。

　　4.2臨床資源和技術(shù)能力會是未來國內(nèi)創(chuàng)新藥物開發(fā)的一個限速環(huán)節(jié)

　　真正的創(chuàng)新藥物開發(fā)，不是僅僅依靠實驗室的研究，更需要大量的臨床試驗來決定其真正的有效性和安全性。中國創(chuàng)新藥物開發(fā)的熱潮，也必然導(dǎo)致臨床資源的緊缺，這可能是未來影響中國創(chuàng)新藥物的研發(fā)效率的重要瓶頸。中國人口眾多，臨床病人資源并不缺乏，但是在臨床研究基地的容量和能力兩方面都存在嚴(yán)重的不足和挑戰(zhàn)。一方面是臨床基地數(shù)量的不足，由于監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于臨床研究的重視程度不足，比如公立醫(yī)院監(jiān)管的主體，并沒有把臨床研究當(dāng)做是評估三甲醫(yī)院的關(guān)鍵指標(biāo)，在國內(nèi)能夠開展臨床研究的床位數(shù)與人口總數(shù)是嚴(yán)重不符的。其次是開展臨床研究能力與國際水平有較大差距，特別是創(chuàng)新型臨床研究能力更為缺乏。中國以往的新藥開發(fā)模式?jīng)Q定了絕大部分醫(yī)院和臨床醫(yī)生缺乏創(chuàng)新藥物早期臨床的經(jīng)驗和能力。除了技術(shù)能力的缺乏，中國緊張的醫(yī)患關(guān)系，也為臨床醫(yī)生開展臨床試驗的積極性帶來了額外的憂慮。畢竟完全創(chuàng)新機(jī)制的新藥臨床，特別是生物創(chuàng)新藥的臨床，其難度和不可預(yù)見性不是以前那些“新藥”臨床試驗相比的。如果進(jìn)口藥品在中國臨床注冊程序進(jìn)行改革，國外開發(fā)的新藥可以選擇中國進(jìn)行I期臨床研究，那么本來就奇缺的創(chuàng)新藥臨床資源必然更為稀缺。國內(nèi)創(chuàng)新藥開發(fā)企業(yè)在I期臨床階段就將必須與國際巨頭爭奪臨床資源，對資金和技術(shù)都不占優(yōu)勢的國內(nèi)新藥開發(fā)企業(yè)來說又是一個挑戰(zhàn)。

　　5、結(jié)語

　　總之，現(xiàn)有的中國臨床用藥現(xiàn)狀還是與世界主流相脫節(jié)的，一些無效安全的藥品還占據(jù)了很大一部分臨床市場，無謂消耗了大量社會資源，生物藥物在中國目前的份額還非常小。但是我們可以看到現(xiàn)狀已經(jīng)逐漸在改變，國家的監(jiān)管政策日趨科學(xué)，一些高風(fēng)險、無臨床收益的產(chǎn)品在逐步被驅(qū)出市場，以臨床價值為核心將逐漸成為中國藥品市場的主流。因此臨床價值巨大的生物藥物必將逐漸在未來中國的藥品市場占據(jù)重要分量。但是現(xiàn)有的科研基礎(chǔ)，政策環(huán)境，外部資源等等諸多因素的限制，中國的生物藥物產(chǎn)業(yè)何時趕上世界前沿，只需要時間來驗證。