G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是研究最多的藥物靶點，主要是由于它們大量參與了人類的病理生理及藥理活動。根據(jù)對所有GPCR藥物在臨床試驗中的最新分析，我們發(fā)現(xiàn)有475種藥物（約占FDA批準藥物的34％）作用在108個獨特的GPCRs靶點上。目前臨床試驗中約有321種藥物，其中20％是作用于尚未有批準上市藥物的66種潛在新型GPCR靶標(biāo)，其中生物藥、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和偏向激動劑的數(shù)量有所增加。GPCR調(diào)節(jié)劑的主要適應(yīng)癥為糖尿病、肥胖和阿爾茨海默病，還有幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

　　目前大多數(shù)藥物靶標(biāo)是以下五個蛋白質(zhì)家族成員：G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。GPCRs作為藥理學(xué)靶點長期以來一直是科學(xué)家的研究對象，因為它們調(diào)節(jié)許多不同的生理過程并且在細胞表面有可發(fā)揮藥效作用的位點。靶向GPCRs的藥物也占治療藥物全球市場份額的約27％，2011-2015年的總銷售額約為8900億美元。

　　通過分析CenterWatch的臨床試驗藥物數(shù)據(jù)庫（2017年7月提取的數(shù)據(jù)），并與公開來源的數(shù)據(jù)進行交叉參考，我們能夠確定已批準的靶向GPCRs的藥物有475種。這占所有FDA批準藥物的約34％，與以前報道的GPCR靶向藥物數(shù)量占比相似（27-33％）。GPCR藥物研發(fā)進展迅速，在過去5年中，美國FDA已經(jīng)批準了69種新的GPCR靶向藥物（其中2014年以后批準的藥物見表1）。最近批準的GPCR靶向藥物是abaloparatide，是一種甲狀旁腺激素（PTH1）受體激動劑，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的。目前在臨床試驗中的藥物數(shù)量為321個，其中60個（占19％）試驗藥物以目前尚未有藥物獲批的潛在新型GPCR為靶標(biāo)。

　　近年獲批GPCRs藥物簡述

　　Droxidopa（屈昔多巴）是去甲腎上腺素的前體化合物，該藥最初是由日本住友制藥開發(fā)，1989年后在日本和亞洲其他地區(qū)獲批，用于治療神經(jīng)原性直立性低血壓、透析相關(guān)的低血壓。國內(nèi)方面，重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司的屈昔多巴膠囊（商品名：善為）在2012年獲批上市。

　　Dulaglutide（度拉糖肽）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，能激活細胞表面GLP-1受體，通過活化G蛋白發(fā)揮腺苷環(huán)化酶活性，用于治療成人2型糖尿病。由禮來（Lilly）研發(fā)，于2014年9月18日獲得美國FDA批準上市，該藥2016年銷售額達到了9.25億美元。目前國內(nèi)對于GLP-1受體激動劑的研發(fā)主要集中在艾塞那肽仿制和改良，其中上海仁會生物制藥股份有限公司的貝那魯肽注射液（商品名：誼生泰）已在2016年12月獲批上市。

　　Hydrocodonebitartrate（酒石酸氫可酮）是菲類衍生物，屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥，氫可酮主要以酒石酸鹽形式用于復(fù)方制劑，用以緩解刺激性咳嗽。2012年，美國處方藥銷售額第一名就是氫可酮與對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑。但氫可酮和其它阿片類鎮(zhèn)痛劑一樣容易受到濫用，目前FDA已高度重視這個問題，近幾個月也出了不少政策。

　　Naloxegol（納洛塞醇）是全球首個每日一次的口服外周作用μ-阿片受體拮抗劑（PAMORA），用于治療成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片類藥物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研發(fā)，于2014年9月16日獲美國FDA批準上市。阿斯利康和第一三共合并銷售總額在2015年和2016年分別為3900萬美元和1.25億美元，可見這個適應(yīng)癥前景還挺好。

　　Netupitant（奈妥吡坦）實際上是以復(fù)方藥批準上市的，是一種由奈妥吡坦和帕洛諾司瓊（Palonosetron）兩款藥物組成的固定劑量膠囊復(fù)方藥物，商品名為Akynzeo，2014年10月10日美國FDA批準上市，用于治療癌癥化療患者的惡心及嘔吐。目前國內(nèi)先聲藥業(yè)、科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥和正大天晴等知名藥企都有申報，可見大家一致看好這個項目。

　　Olodaterol（奧達特羅）是一種長效的β2腎上腺受體（ADRB2）激動劑（LABA）。該藥長期每天一次用于日常維持慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的氣流阻塞性支氣管擴張，包括慢性支氣管炎和肺氣腫患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研發(fā)，于2014年7月31日獲得美國FDA批準上市。值得注意的是該藥附有黑框警告，會增加哮喘類疾病致死幾率，也不適用于急性支氣管痙攣的緊急救援。

　　Suvorexant（舒沃雷生）是首個食欲素受體拮抗劑，通過食欲素受體的拮抗機制，在治療失眠方面發(fā)揮其治療作用，適用于以難以入睡和/或維持睡眠為特征的失眠的治療。該藥由默沙東（MerckSharp&Dohme，MSD）研發(fā)，于2014年8月13日獲美國FDA批準上市。因為市場前景并不被看好，目前國內(nèi)只有東莞東陽光藥物研發(fā)有限公司一家申報，申報中文名為蘇沃雷生。

　　Tasimelteon（他司美瓊）是褪黑激素MT1和MT2受體激動劑，褪黑素受體被認為與人體晝夜節(jié)律的控制相關(guān)，是FDA第一個批準的用于治療非24小時覺醒紊亂（N24HSWD）的藥物。該藥最初由百時美施貴寶（Bristol-MyersSquibb，BMS）開發(fā)，之后由Vanda研發(fā)，于2014年1月31日獲美國FDA批準上市，2016年銷售額為7167萬美元，目前國內(nèi)暫無申報。

　　Vorapaxar（沃拉帕沙）是一種新型蛋白酶激活受體-1（PAR-1）拮抗劑，可抑制血小板聚集，用于減少有心梗（MI）或外周動脈病變（PAD）病史的患者發(fā)生心血管血栓事件的風(fēng)險。該藥由先靈葆雅（ScheringPlough）公司研發(fā)，后與默沙東（MerckSharp&Dohm）公司聯(lián)合研發(fā)，作為首個PAR-1拮抗劑于2014年5月8日由美國FDA批準上市。目前國內(nèi)有江蘇萬邦、成都百裕和南京華威等公司申報。

　　Aripiprazolelauroxil（阿立哌唑十二烷酸酯）是一種長效非典型抗精神病藥物，是阿立哌唑的前藥，在體內(nèi)經(jīng)酶介導(dǎo)催化水解形成N-羥甲基阿立哌唑，隨后水解成阿立哌唑，通過部分激活5-HT1A/DRD2受體和拮抗5-HT2A受體，來治療成人精神分裂癥。該藥由愛爾蘭的Alkermes公司研發(fā)，并于2015年10月5日獲美國FDA批準上市，國內(nèi)尚未見企業(yè)申報。

　　Brexpiprazole（依匹哌唑）是一種5-HT/DA活動調(diào)節(jié)劑，可拮抗5-HT2A受體及去甲腎上腺素α受體，具有5-HT1A受體及D2受體部分激動劑作用，適用于治療精神分裂癥的成年患者，并且聯(lián)合抗抑郁藥，輔助治療成年重度抑郁癥患者。該藥最初由大冢制藥發(fā)現(xiàn)，并由大冢和靈北聯(lián)合開發(fā)，于2015年7月10日獲得了美國FDA批準上市，目前國內(nèi)只有北京康立生醫(yī)藥申報該項目。

　　Cangrelor（坎格雷洛）是一種血小板P2Y12抑制劑，用于避免成人患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）過程中因凝血造成的冠狀動脈堵塞。該藥由Medicines公司申報，于2015年6月22日獲得美國FDA批準上市，2015年銷售額只有260萬美元，可謂慘淡啊。目前國內(nèi)除了原研公司與合作CRO精鼎以1.1類申報以外，只有江蘇奧賽康藥業(yè)申報了該藥。可能作為注射抗血栓藥物，出血風(fēng)險較高，導(dǎo)致大家熱情不足。

　　Cariprazine（卡利拉嗪）是一種強效的多巴胺D3/D2受體部分激動劑，用于治療精神分裂癥患者和雙相Ⅰ型障礙相關(guān)的躁狂或混合發(fā)作患者。該藥最初由匈牙利的GedeonRichter制藥公司研發(fā)，GedeonRichter在2012年把該藥的美國和加拿大開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓給森林實驗室（ForestLaboratories），于2015年9月17日獲美國FDA批準上市，現(xiàn)在通過收購則屬于艾爾建（Allergan）公司。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Eluxadoline（艾沙度林）具有混合阿片受體活性，包括μ-阿片受體（MOR1）激動劑，δ-阿片受體（DOR1）拮抗劑和κ-阿片受體（KOR1）激動劑，用于治療腹瀉癥狀為主的腸易激綜合征（IBS-D）。該藥最初由JanssenCilag和Furiexpharma公司研發(fā)，于2015年5月27日獲美國FDA批準上市，通過收購，現(xiàn)在屬于艾爾建（Allergan）公司。2016年銷售額為9330萬美元。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Flibanserin（氟班色林）是一種5羥色胺（5-HT1A）受體激動劑和5-羥色胺（5-HT2A）受體/多巴胺（DRD4）受體拮抗劑，用于治療絕經(jīng)前女性的性欲障礙（HSDD）。該藥最初由勃林格殷格翰公司研發(fā)，在美國FDA拒絕了它的上市申請后，勃林格殷格翰公司終止了此項研究，并轉(zhuǎn)給了Sprout制藥公司。后于2015年8月18日獲得美國FDA的上市批準，成為FDA史上批準的首個治療女性性欲障礙（HSDD）的藥物，號稱“女性偉哥”。不過目前銷量不佳，國內(nèi)也沒有公司申報。

　　Parathyroidhormon（甲狀旁腺素）是重組甲狀旁腺激素，能增加腎小管鈣重吸收、腸道鈣吸收和骨轉(zhuǎn)化，從而提高血鈣濃度，用于輔助調(diào)節(jié)鈣和維生素D，以治療甲狀旁腺功能減退患者低鈣血癥。該藥由NPS制藥（被Shire收購）研發(fā)，2015年1月23日獲得美國FDA批準上市。2015年銷售額為2100萬美元。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Rolapitant（羅拉匹坦）是一種選擇性高親和性P物質(zhì)或神經(jīng)激肽-1（NK1）受體拮抗劑，用于治療化療引起的惡心嘔吐。該藥由Tesaro制藥公司研發(fā)，于2015年9月1日獲得美國FDA批準上市。2015年江蘇恒瑞醫(yī)藥與美國Tesaro公司達成協(xié)議，引進Tesaro公司Rolapitant，恒瑞將被授權(quán)負責(zé)該藥在中國的臨床開發(fā)、注冊和生產(chǎn)、銷售。恒瑞預(yù)計借助公司強大的腫瘤渠道，該藥在中國市場的年銷售峰值有望達到10億元。

　　Selexipag（賽樂西帕）是一種前列環(huán)素受體（IP受體）激動劑，具有血管舒張的功能，用于治療肺動脈高血壓。該藥最初由日本新藥株式會社研發(fā)，后授權(quán)給愛可泰隆共同合作開發(fā)，于2015年12月21日獲美國FDA批準上市，并同時被授予孤兒藥資格。該藥銷售額預(yù)計2020年將達到12.68億美元。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Sonidegib（索尼地吉）是一種SMO受體拮抗劑，抑制活躍在基底細胞癌的Hedgehog細胞信號通路而產(chǎn)生效果，用于治療無法手術(shù)和放療的局部晚期基底細胞癌患者，或者經(jīng)手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)的患者。該藥由諾華制藥研發(fā)，于2015年7月24日獲美國FDA批準上市。2015年銷售額為2500萬美元，預(yù)期銷售峰值達8億美元。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Lixisenatide（利司那肽）是一種胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，能增強胰島素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌，發(fā)揮降糖作用，用于治療成人2型糖尿病。該藥由Zealand和賽諾菲（Sanofi）共同研發(fā)，于2016年7月27日獲得美國FDA批準上市，為全球第5個獲批的GLP-1受體激動劑。2016年銷售額為3663萬美元。目前國內(nèi)只有原研公司賽諾菲申報該藥。

　　Pimavanserin（匹莫范色林）是一種5-羥色胺（5-HT2A）受體反向激動劑，用于治療出現(xiàn)幻覺或妄想癥等精神疾病的帕金森癥患者。該藥由阿卡迪亞公司（Acadia）研發(fā)，于2016年4月29日獲美國FDA批準上市。EvaluatePharma預(yù)計其在2020年的銷售額將達到8.41億美元。目前國內(nèi)尚無申報。

　　Abaloparatide是一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）類似物，能與甲狀旁腺受體1結(jié)合，從而起到調(diào)節(jié)代謝，促進骨骼形成的作用，用于治療用于患有骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的絕經(jīng)后女性。該藥最初由Ipsen研發(fā)，后授權(quán)給RadiusHealth，于2017年4月28日獲美國FDA批準上市，是近15年來FDA批準的首個成骨類合成代謝藥物。

　　Etelcalcetide（維拉卡肽）是一種鈣敏感受體（CASR）激動劑，通過結(jié)合和活化鈣敏感受體降低PTH分泌，用于治療慢性腎病成人患者做血液透析治療的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。該藥由安進（Amgen）研發(fā)，于2017年2月7日獲得美國FDA批準上市，是12年來首個獲批用于治療透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的藥物。該藥也出現(xiàn)在EvaluatePharma的“凈現(xiàn)值最高的待審批藥物TOP5”榜單，是否值得這份期待，我們看它的未來市場表現(xiàn)吧。

　　Naldemedine是一種外周作用的μ-阿片受體拮抗劑，為納曲酮類似物。它能與Mu阿片受體、Delta阿片受體、以及Kappa阿片受體結(jié)合，在胃腸道中起到拮抗的作用，用于治療慢性非癌性疼痛患者中阿片類藥物引起的便秘。該藥由鹽野義公司研發(fā)，于2017年3月23日獲美國FDA批準上市。不過由于該藥屬于美國《物質(zhì)管制法案》附錄ii管制物質(zhì)，所以未來銷售額還待觀察。

　　展望GPCRs靶點藥物

　　隨著對GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥理學(xué)和藥物模型更加深入的研究，大量新藥靶點的發(fā)現(xiàn)，GPCR藥物研發(fā)將繼續(xù)新的征程。雖然目前臨床試驗中許多GPCR靶向藥物可能不會最終獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準，但GPCR蛋白家族的成藥性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默病和精神病等疾病中的重要作用，將為這一領(lǐng)域持續(xù)的藥物研發(fā)工作提供強大的動力。