揭秘抗癌先鋒HDAC抑制劑

2017-11-03 來源：藥智網(wǎng) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：根據(jù)酵母蛋白的同源性可將已經(jīng)確認(rèn)HDAC的18種分為四類。其中，第一類為專門表達(dá)于細(xì)胞核的HDAC，第二類可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間移動，第四類與第一類和第二類相似，但擁有更高的組織特異性。

　　HDAC（組蛋白去乙?；福┛梢匀コM蛋白賴氨酸（Lys）殘基上的乙?；淖冸姾墒谷旧w結(jié)構(gòu)更加緊密，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。目前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙?；疆惓Ｅc癌癥及免疫類疾病相關(guān)，宮頸癌、胃癌、直腸癌中HDAC家族表達(dá)明顯高于正常水平。針對此，許多藥物開發(fā)者認(rèn)為HDAC抑制劑在癌癥治療方面具有巨大研發(fā)價(jià)值。

　　HDAC抑制劑分類

　　根據(jù)酵母蛋白的同源性可將已經(jīng)確認(rèn)HDAC的18種分為四類。其中，第一類為專門表達(dá)于細(xì)胞核的HDAC，第二類可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間移動，第四類與第一類和第二類相似，但擁有更高的組織特異性。第三類相比較而言更加特殊，這一類通常叫做Sirtuins，而且與其他三類HDAC不同的是，Sirtuins是NAD+依賴型蛋白，非金屬依賴型，也沒有鋅離子催化位點(diǎn)。

　　目前主流的HDAC抑制劑針對第一二四類，按照與Zn2＋結(jié)合的官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要包括羥肟酸類、環(huán)四肽類、短鏈脂肪酸和苯酰胺類。其中前三大類化合物抑制第一類和第二類所有HDAC亞型，屬于HDAC非選擇性抑制劑。苯酰胺類主要抑制第一類HDAC中HDAC1、HDAC2、HDAC3和部分第二類HDAC，具有選擇型，可靶向作用于目標(biāo)位點(diǎn)。

　　HDAC抑制劑已經(jīng)上市產(chǎn)品

　　由默克爾公司研發(fā)的Vorinostat（SAHA）是最早的HDAC抑制劑，2006年通過FDA審批用于治療皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。目前，外周T細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌等其他適應(yīng)癥也正在開發(fā)中。

　　Mirati研發(fā)的Mocetinostat可抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC11，于2014年被FDA指定為治療膀胱癌的罕見口服藥物。

　　2015年FDA批準(zhǔn)諾華研發(fā)的第一二四類HDAC抑制劑Panobinostat，與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤患者。

　　Romidepsin由Celgene推出，是目前唯一上市的四肽類HDAC抑制劑，其抑制范圍廣，單藥注射劑用于T淋巴細(xì)胞瘤。

　　國內(nèi)上市的西達(dá)本胺是由中國微芯研發(fā)的1.1新藥，2014年通過CFDA批準(zhǔn)上市用于外周T淋巴細(xì)胞瘤治療，目前該藥物治療非小細(xì)胞肺癌處于三期臨床，乳腺癌處于二期臨床階段。

　　除此以外，還有"廣譜"HDAC抑制劑Remniostat，目前該藥物還處于臨床階段，初期目標(biāo)用于治療肝癌，但數(shù)據(jù)結(jié)果并不如人意。

　　HDAC抑制劑能夠治療癌癥依賴提高乙?；瘉泶龠M(jìn)基表達(dá)，但目前HDAC抑制劑的選擇性不如人意，而且HDAC本身參與調(diào)控基因較多難以有效監(jiān)控，這就使得已經(jīng)上市的HDAC抑制劑多采用聯(lián)合其他腫瘤藥物的方式來開發(fā)新的適應(yīng)癥，這種方式可以起到放大增敏作用，但同時(shí)也存在引起原癌基因表達(dá)而導(dǎo)致治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

　　新型HDAC抑制劑

　　基于以上原因，新型HDAC抑制劑主要往兩個(gè)方向發(fā)展，第一類為強(qiáng)選擇性HDAC抑制劑，第二類為多靶點(diǎn)－耦合HDAC抑制劑。

　　目前，針對第一類的新型HDAC抑制劑已經(jīng)有所突破，其中以Syndax的Entinostat為代表，其可與多種腫瘤藥物聯(lián)合使用，治療效果顯著。

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高血壓、冠心病(心絞痛)。伴有左心室收縮功能減退(射血分?jǐn)?shù)≤35%，根據(jù)超聲心動圖確定)的中度至重度慢性穩(wěn)定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵醫(yī)囑接受ACE抑制劑、利尿劑和選擇性使用強(qiáng)心甙類藥物治療。

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1. 原發(fā)性高血壓：可單獨(dú)用藥，也可和其它降壓藥合用，尤其是噻嗪類利尿劑。 2. 心功能不全：輕度或中度心功能不全NYHA分級Ⅱ或Ⅲ級，合并應(yīng)用洋地黃類藥物、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI。也可用于ACEI不耐受和使用或不使用洋地黃類藥物、肼屈嗪或硝酸酯類藥物治療的心功能不全者。

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