新藥研發(fā)中的專利布局和全球化策略是各個藥企不可缺少的一項決策。同時隨著CFDA加入ICH、各項醫(yī)藥政策的改革和各地醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)的高漲，國內(nèi)新藥研發(fā)的步伐也許會逐漸與國際接軌。本文對2007至今國內(nèi)1類NDA化藥（含上市化藥和正在審評化藥）的化合物專利及國外開發(fā)進(jìn)展進(jìn)行整理，有助于了解過去十年國內(nèi)代表化藥的研發(fā)現(xiàn)狀。

　　國內(nèi)1類上市化藥

　　表1所列的藥物均在醫(yī)藥市場上銷售，沒有包括無進(jìn)展、被拒或退市的NDA化藥，如卡屈沙星、賽米司酮、雙環(huán)鉑、氟馬替尼、埃他卡林等。

　　表1.國內(nèi)1類上市化藥的化合物專利及國外進(jìn)展

　　注1：吡非尼酮的原研專利WO1990009176并未進(jìn)入中國，國內(nèi)企業(yè)直接開發(fā)上市，無授權(quán)引進(jìn)協(xié)議，屬于比較特殊的情形。

　　注2：上表CN號為申請?zhí)?，上表的艾拉莫德及未列入上表的海姆泊芬，筆者暫未挖掘出其CN專利。

　　從上表國內(nèi)1類上市化藥化合物專利及權(quán)利人一列可看出，貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺岷臀⑿旧锏奈鬟_(dá)本胺均是自主研發(fā)和生產(chǎn)銷售，也均為抗腫瘤藥物。其中西達(dá)本胺在美國進(jìn)入臨床二期,但不是微芯生物本身投入研發(fā)，而是由滬亞生物/HUYABioscience負(fù)責(zé)海外開發(fā)，因為早在十多年前，微芯生物將西達(dá)本胺國際專利獨家轉(zhuǎn)讓給了美國滬亞生物。至于西達(dá)本胺在日韓等亞洲其它國家的開發(fā)權(quán)，滬亞生物又轉(zhuǎn)讓給了Eisai（衛(wèi)材）。

　　國內(nèi)機構(gòu)/藥企自主研發(fā)的4個非腫瘤藥物（艾瑞昔布、安妥沙星、阿利沙坦酯、嗎啉硝唑）均沒有進(jìn)入國外臨床及其病患市場。這里單獨作為一段來闡述，是因為化合物專利或生產(chǎn)銷售發(fā)生權(quán)利轉(zhuǎn)移且只在國內(nèi)機構(gòu)/藥企之間。其中信立泰與上海艾力斯在2012年簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，以約3.4億元購買上海艾力斯1類降壓專利產(chǎn)品藥阿利沙坦酯的制劑生產(chǎn)技術(shù)，獲得該產(chǎn)品獨家銷售權(quán)。

　　專利權(quán)利比較特殊的是阿帕替尼，最近國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會決定宣創(chuàng)生物的ZL201510398190.1（煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用）專利權(quán)全部無效，也是讓圈內(nèi)不少人虛驚一場。但阿帕替尼最原始的化合物專利應(yīng)屬于南京凱衡（現(xiàn)為杭州容立醫(yī)藥）在2002年申請的CN02138671。隨后愛德程（AdvenchenLab）的PCT申請WO2005000232并未進(jìn)入中國，而恒瑞在幾年后才申請甲磺酸阿帕替尼鹽型專利CN200810149651，且該專利引用了CN02138671，阿帕替尼的化合物專利權(quán)之爭是否會被深究，靜觀其變吧。

　　上表1中，并不是所有的1類新藥都是由國內(nèi)藥企和科研機構(gòu)完全自主研發(fā)的。其中艾普拉唑、艾拉莫德、奈諾沙星均由國外企業(yè)授權(quán)引進(jìn)，且艾普拉唑和艾拉莫德分別在韓國和日本上市銷售，奈諾沙星在國外暫無藥企研發(fā)進(jìn)入臨床。這類從國外授權(quán)引進(jìn)的模式在國內(nèi)藥企中也有運作的比較熟練的典范，如再鼎醫(yī)藥（剛剛在納斯達(dá)克上市），但其還未有產(chǎn)品上市。

　　國內(nèi)1類生產(chǎn)審評中的化藥

　　表2.國內(nèi)1類生產(chǎn)審評中的化合物專利及國外進(jìn)展

　　注1：紅日藥業(yè)的對甲苯磺酰胺和潤都制藥的鹽酸去甲烏藥堿均處于撤回狀態(tài)，未列入上表

　　上表2中列舉的4個化藥均在CDE進(jìn)行NDA審評，并且沒有發(fā)生臨床自查撤回。和記黃埔的呋喹替尼（VEGF受體拮抗）在國內(nèi)公開的晶型專利為CN200910199259，在2013年后是與禮來共同開發(fā)的，暫無國外開發(fā)進(jìn)展。恒瑞醫(yī)藥的吡咯替尼（VEGF/EGFR/Erbb2受體拮抗）在2017年8月剛進(jìn)入NDA審評，兩年前在美國進(jìn)行了臨床一期，還不知是否繼續(xù)在美國進(jìn)行臨床試驗。正大天晴的安羅替尼（VEGF/FGF/PDGF受體拮抗）是與愛德程共同開發(fā)（該化合物專利的優(yōu)先權(quán)申請由愛德程2007年初向美國USPTO提交），當(dāng)前安羅替尼在美國也處于臨床三期。從下圖1的化合物結(jié)構(gòu)式（非官方來源）可以看出，安羅替尼和吡咯替尼的骨架相似度還是很高的。4個化藥中有三個是替尼類抗腫瘤藥，而丹諾瑞韋（HCVNS3抑制）則屬于抗丙肝領(lǐng)域，從InterMune和ArrayBiopharma授權(quán)引進(jìn)，國外無研發(fā)進(jìn)展也許是受到吉利德丙肝治療的沖擊，但國內(nèi)目前也即將進(jìn)口上市吉利德的索磷布韋（Sofosbuvir），為歌禮藥業(yè)的丹諾瑞韋帶來不少競爭。

　　圖1.處在生產(chǎn)審評的4個1類化藥結(jié)構(gòu)式

　　綜上所述，國內(nèi)1類新藥的化合物專利來源主要有自主研發(fā)、從國內(nèi)科研機構(gòu)引進(jìn)、從國外藥企/機構(gòu)授權(quán)引進(jìn)。但大部分國內(nèi)研發(fā)的1類化藥并沒有在國外開展臨床或謀求上市，或許是產(chǎn)品質(zhì)量及其競爭壓力，或許是出于自身戰(zhàn)略定位考慮，出海帶來的困境使其退步。對于國內(nèi)企業(yè)/機構(gòu)自主研發(fā)的1類化藥（臨床前、臨床或上市），其專利布局（核心專利+外圍專利）的內(nèi)容和時間須多方面考量，在國外取得進(jìn)展的一種可行的方式就是權(quán)益轉(zhuǎn)讓給國外藥企，如微芯生物與滬亞生物達(dá)成的協(xié)議、正大天晴與強生達(dá)成的抗乙肝化藥開發(fā)協(xié)議（注：當(dāng)前國內(nèi)生物藥的國際權(quán)益轉(zhuǎn)讓比較火熱，如百濟神州和信達(dá)生物等）。當(dāng)然，還是希望國內(nèi)有實力的企業(yè)通過合資/全資控股子公司或直接出口等方式，將其自身在國內(nèi)開發(fā)的高質(zhì)量1類化藥同步至海外開發(fā)銷售，使國外患者同樣受益。