這是一個(gè)逆向思維的產(chǎn)物——IASD
摘要:近年來,幾個(gè)關(guān)于HFpEF的藥物研究,如CHARM-HFPEF研究、I-PRESERVED研究、TOPCAT研究等均以失敗告終。目前世界各國的心衰指南中關(guān)于HFpEF的治療仍沒有任何可以改善預(yù)后的IA級(jí)的證據(jù)。
心力衰竭是心血管疾病的最后戰(zhàn)場。在過去的20年中,雖然涌現(xiàn)了一大批可以改善收縮性心衰預(yù)后的藥物(ACEI、ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑)和治療器械,但是在心衰領(lǐng)域仍存在一個(gè)死角,這就是射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(HFpEF)。近年來,幾個(gè)關(guān)于HFpEF的藥物研究,如CHARM-HFPEF研究、I-PRESERVED研究、TOPCAT研究等均以失敗告終。目前世界各國的心衰指南中關(guān)于HFpEF的治療仍沒有任何可以改善預(yù)后的IA級(jí)的證據(jù)。
就在HFpEF藥物研究進(jìn)入瓶頸期的時(shí)候,歐洲的一些科學(xué)家另辟蹊徑,探索了另一條HFpEF的治療道路——器械治療InteratrialShuntDevice(IASD)。
故事得從2001年說起。2001年德國科學(xué)家PeterEwert發(fā)表的一篇名為《MaskedLeftVentricularRestrictioninElderlyPatientsWithAtrialSeptalDefects:AContraindicationforClosure》[1]的論文為IADS的產(chǎn)生提供了靈感。PeterEwert連續(xù)入組了18名年齡>60歲的老年房間隔缺損的患者,應(yīng)用Amplatzer房間隔封堵器進(jìn)行手術(shù)治療。在手術(shù)前后對(duì)患者分別進(jìn)行了經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查,并經(jīng)導(dǎo)管測量了左心房壓力。術(shù)后發(fā)現(xiàn),這18名房間隔缺損的患者對(duì)手術(shù)表現(xiàn)出兩種不同的反應(yīng):11名患者左房壓和二尖瓣血流模式無變化(無應(yīng)答組);另外7名患者左房壓和E/A比值升高(應(yīng)答組),出現(xiàn)了左心舒張功能異常的表現(xiàn)(見表1)。在全部18名患者中,有兩名患者在術(shù)后出現(xiàn)心力衰竭:兩人在封堵后均出現(xiàn)左房壓重度升高(15mmHg和16mmHg),一人于出院后數(shù)日發(fā)生全心衰,一人于術(shù)后兩小時(shí)發(fā)生肺
水腫,且這兩名患者均為應(yīng)答組成員。
對(duì)于這種現(xiàn)象,作者認(rèn)為部分存在左心舒張功能不全的房間隔缺損患者,由于房間隔缺損的存在,發(fā)生心房內(nèi)左向右分流而降低了左心房的前負(fù)荷,進(jìn)而降低了左房壓,左心代償從而掩蓋了左心舒功能不全的表現(xiàn)。在房間隔缺損被封堵之后,心房內(nèi)左向右分流被糾正,左心房前負(fù)荷增加,左房壓升高,由于左心舒張功能不全,左心無法代償增加的前負(fù)荷,從而導(dǎo)致肺循環(huán)淤血,出現(xiàn)心力衰竭的表現(xiàn)。在HFpEF患者中,由于左心舒張功能不全,左房壓升高,肺靜脈血液回流受阻而出現(xiàn)諸如勞力性呼吸困難、乏力等心力衰竭的癥狀。
另外,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),在嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓的患者中,制造心房間右向左分流后,患者的右心房和右心室壓力降低,癥狀也能得到改善。
既然房間隔缺損的患者隱藏的左心舒張功能不全在缺損被修補(bǔ)后被暴露出來,而嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓的患者在制造出右向左分流后癥狀得到改善,那么對(duì)于左心舒張功能不全的患者,或者說HFpEF的患者,如果人為地在心房制造一個(gè)由左向右的分流,是否能改善這部分患者的心衰的癥狀,甚至于改善預(yù)后呢?
于是乎科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了InteratrialShuntDevice(如圖):一個(gè)中間存在一個(gè)8mm孔徑的裸金屬裝置,裝置的左房側(cè)與心房組織貼合平整,以減小血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。2013年Sondergaard等人設(shè)計(jì)并施行了第一個(gè)關(guān)于IASD的臨床試驗(yàn),探究了IVSD的有效性和短期安全性[2];之后REDUCE-LAP-HF研究又進(jìn)一步探究了IVSD的有效性和中期安全性[2]。(見表2)。
在這兩個(gè)試驗(yàn)均規(guī)定了嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)IASD干預(yù)后發(fā)現(xiàn):在裝置置入成功率上,兩個(gè)試驗(yàn)均達(dá)90%以上(一個(gè)為100%,另一個(gè)為94%);在安全性上,短期(30天)、中期(6個(gè)月)隨訪均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生;在有效性上,短期和中期隨訪發(fā)現(xiàn)PCWP、6分鐘步行試驗(yàn)、紐約
心功能分級(jí)和生活質(zhì)量評(píng)分均有所改善,且裝置通暢。
盡管目前的證據(jù)提示IASD在高選擇性的HFpEF患者中是有效的,但是仍存在一定的局限性:首先,這兩個(gè)試驗(yàn)均不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),故無法排除單一干預(yù)所產(chǎn)生的安慰劑效應(yīng);其次,NT-proBNP或BNP作為心力衰竭公認(rèn)的血清學(xué)指標(biāo),在這兩個(gè)試驗(yàn)中患者的選擇上均未將其列為入選指標(biāo);再者,治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)除了PCWP這個(gè)客觀指標(biāo)外,其他陽性結(jié)果指標(biāo)主觀性均較強(qiáng)(如6分鐘步行試驗(yàn)、紐約心功能分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分),而對(duì)于評(píng)價(jià)心衰治療效果的客觀指標(biāo)NT-proBNP,在兩個(gè)試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;另外,兩個(gè)試驗(yàn)的患者均接受了心衰藥物治療,但均未提供相應(yīng)的藥物治療情況的數(shù)據(jù),這讓我們有理由懷疑癥狀的改善部分歸因于藥物治療的結(jié)果[5]。
總之,科學(xué)家們初步探索了IASD治療HFpEF的安全性和有效性,未來仍需在患者入選、終點(diǎn)指標(biāo)的選擇以及遠(yuǎn)期安全性、有效性評(píng)價(jià)上進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)和探索。目前,國內(nèi)藥物器械公司也研發(fā)了中國的第一代IASD,即將進(jìn)行相關(guān)臨床研究。究竟這一新型治療器械在未來是否能改善HFpEF患者癥狀,甚至于改善HFpEF患者的預(yù)后,讓我們拭目以待。
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