2017年5月初，阿斯利康公司宣布與德國Pieris制藥達(dá)成呼吸領(lǐng)域項(xiàng)目合作，阿斯利康使用后者的專有Anticalin平臺開發(fā)吸入藥物治療哮喘，阿斯利康將支付首付款和近期里程碑付款總計(jì)5750萬美元，Pieris將獲得總計(jì)里程碑和最終商業(yè)化付款可達(dá)21億美元，包括銷售分成?；趨f(xié)議，Pieris將在2017年推進(jìn)其臨床前項(xiàng)目PRS-060進(jìn)入I期臨床，該項(xiàng)目是靶向IL4Ra的哮喘候選藥物。

　　2017年6月，總部位于英國劍橋的生物制藥公司BicycleTherapeutics宣布獲得諸多重量級投資者總額5200萬美金的B輪融資，用于繼續(xù)開展雙環(huán)肽類藥物針對不同類型癌癥的臨床研究。

　　類抗體支架蛋白簡介

　　自上世紀(jì)80年代起，抗體藥物逐漸成為生物制藥產(chǎn)業(yè)增長最快的領(lǐng)域。從1986年首個(gè)抗體藥開始，截至2017年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了70個(gè)抗體藥，其中2017年至今就有8個(gè)抗體藥物獲批上市?？贵w藥市場在30年間急速增長至870億美元?？贵w藥物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在高度特異性、多樣化以及靶向?qū)Ｒ坏确矫妫欢S著基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的不斷深入，其天然局限性也越發(fā)明顯，表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

　?、倏贵w體積較大，對組織、實(shí)體瘤等穿透性較差；

　?、诳乖Y(jié)合部位，即Fv區(qū)域如果較小，往往會導(dǎo)致輕重鏈的結(jié)合不穩(wěn)定，同時(shí)也使得重組表達(dá)步驟過于困難，制約了其應(yīng)用范圍；

　?、跢v區(qū)域由輕重鏈的六個(gè)抗體可變區(qū)組成，在制備全合成抗體庫時(shí)，往往無法同時(shí)變化六個(gè)可變區(qū)，其結(jié)構(gòu)多樣性受到限制；

　　④糖基化的抗體藥物需要在昂貴的真核細(xì)胞株內(nèi)培養(yǎng)，其優(yōu)化和發(fā)酵過程漫長；

　?、莠F(xiàn)有的知識產(chǎn)權(quán)法律法規(guī)，對抗體藥物進(jìn)行了過度保護(hù)，限制了非專利人或?qū)嶓w對同類抗體的進(jìn)一步開發(fā)。

　　基于上述種種不足，尋找類抗體支架蛋白藥物(antibody-likescaffolddrug)或非抗體支架蛋白藥物(non-antibodyscaffolddrug)逐漸成為新的基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)和技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)。理想的非抗體大支架蛋白一般具有較小的體積(20-200殘基，一般抗體殘基數(shù)超過1500)，致密且熱穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，以及可變的表面區(qū)域。在過去的十幾年里，已有接近50種非抗體生物大分子支架被發(fā)現(xiàn)，并被證明可以通過加工獲得與天然不同的生物活性，如下表所示。

　　類抗體支架藥物研發(fā)現(xiàn)狀

　　類抗體支架蛋白的應(yīng)用前景廣闊，既可以在基礎(chǔ)研究中發(fā)揮重大作用，又能應(yīng)用于臨床診斷與治療。與傳統(tǒng)的抗體藥物相比，它具有很多明顯的優(yōu)勢，包括低成本、胞內(nèi)高穩(wěn)定性、弱免疫效應(yīng)以及口服吸收等重要性質(zhì)，已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。目前該類藥物研發(fā)管線前進(jìn)較為緩慢，但不乏亮點(diǎn)；其中向臨床研究推進(jìn)較快的幾類分子結(jié)構(gòu)及具體藥物信息如下表所示。

　　Kunitzdomain

　　蛋白分子所包含的抑制蛋白降解酶功能的活性結(jié)構(gòu)域，或者說蛋白酶抑制劑，通常由50-60個(gè)氨基酸構(gòu)成富含二硫鍵的α-β折疊結(jié)構(gòu)域，分子量約6kDa。常見的Kunitz類型蛋白酶抑制劑有aprotinin(bovinepancreatictrypsininhibitor，BPTI)，阿爾茨海默病淀粉樣蛋白前體(APP)及TFPI(tissuefactorpathwayinhibitor)。

　　迄今為止，僅有一種類抗體支架藥物Kalbitor獲得批準(zhǔn)上市，歸屬于Kunitz結(jié)構(gòu)域類別。Ecallantide由Dyax公司(2015年被Shire公司收購)研發(fā)，于2009年11月27日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Kalbitor。Ecallantide是一種血漿激肽釋放酶抑制劑，與血漿激肽釋放酶結(jié)合并阻斷其結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制HMW激肽原向緩激肽的轉(zhuǎn)化。該藥用于治療12歲及以上患者遺傳性血管性水腫。Kalbitor是一種皮下注射液，每瓶含10mg/mLecallantide，推薦劑量為每次30mg，分三次注射。