雖然在2017年過去的幾個月里并無全新HIV藥物上市，但也有一些早期新藥階段的數(shù)據(jù)發(fā)布，這似乎也是一種樂觀的跡象，畢竟HIV仍然也是一個很有潛力的市場。雖然，目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(簡稱ART)是一種安全有效的治療手段，但誰不希望每一種疾病的治療手段繼續(xù)向更好的方向發(fā)展呢？即便是藥丸變得小一點、給藥次數(shù)少一點、價格更便宜一些(雖然HIV國內(nèi)部分藥物免費)等，當(dāng)然療效更好一些、副作用低一些就最好了。除了ART手段外，免疫細(xì)胞治療、特異性抗體治療、基因剪切療法等也都在臨床中，或許這些技術(shù)手段能夠為艾滋病感染者實現(xiàn)功能性治愈或者根本性治愈。

　　目前抗HIV藥物主要包括一些常規(guī)的靶點抑制劑，如：蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑(INSTIs)、核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、核酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRtTIs)，非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、融合進(jìn)入抑制劑等；也有一些針對新靶點和作用機(jī)制開發(fā)的藥物，包括衣殼抑制劑和單克隆抗體抑制劑，以及一些組合用藥策略。更重要的是，對于多重耐藥(MDR)HIV患者來說一些其他新類型的抑制劑：單克隆抗體、進(jìn)入抑制劑(entryinhibitors)、成熟抑制劑(maturationinhibitors)、衣殼抑制劑(capsidinhibitors)希望能夠帶來不一樣的治療效果。

　　2017年上市和注冊藥物

　　在2017年過去的幾個月中并無創(chuàng)新性HIV藥物上市，上半年HIV藥物動態(tài)主要集中在一些新規(guī)格、新組合用藥、擴(kuò)大適應(yīng)癥和上市范圍等的申請和批準(zhǔn)。

　　GS-9883/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸

　　Gilead分別于今年6月份和7月份向FDA和EMA提交了每日一次固定劑量組合的新復(fù)方制劑，用于治療成人HIV-1感染。該組方包括新型在研的整合酶抑制劑(INSTIs)藥物GS-9883(bictegravir；B)以及恩曲他濱(FTC；F)和替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)，其中含Bictegravir(50mg)、恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(200/25mg；FTC/TAF)。最新的兩項3期臨床實驗結(jié)果已在7月23-26召開的第九屆國際艾滋病會議上公布。

　　該兩項3期臨床研究分別為B/F/TAFvs度魯特韋/阿巴卡韋/拉米夫定、B/F/TAFvs(度魯特韋+恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺富馬酸)；在為期48周的試驗中，B/F/TAF均顯示非劣性(92.4%vs93.0%；89.4%vs92.9%)，并且具有較好的安全性和耐受性。

　　Ibalizumab(TMB-355)是針對艾滋病病毒進(jìn)入開發(fā)的單克隆抗體，通過抑制CD4受體阻斷HIV的進(jìn)入，屬于進(jìn)入抑制劑(entryinhibitors)。目前中裕新藥獲Genentech授權(quán)引進(jìn)開發(fā)，在一個小型的3期臨床試驗中，初始劑量給予2000mg，之后每周800mg，在24周給藥治療結(jié)束時，43%的患者病毒量已降至無法偵測級別。在安全性方面，除1例發(fā)生免疫重建炎癥綜合征外，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有較好的安全性。在早期的臨床2b試驗中，Ibalizumab也顯示了對多重抗藥性艾滋病病毒的強(qiáng)大抗病毒能力。

　　多拉韋林

　　多拉韋林(Doravirine)是默克公司開發(fā)的用于治療HIV感染的臨床研究藥物，屬于非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶類抑制劑(NNRTIs)，目前正在進(jìn)行多個3期臨床研究，包括聯(lián)合組方用藥方案；早期研究代碼為MK-1439A，為每日一次用藥，可伴或不伴食物使用，主要針對常見的第一代NNRTI突變(K103N,Y181C,G190A和E138K)。

　　在為期48周的734名受試者參與的3期臨床試驗中，考察固定劑量組合的doravirine/lamivudine/TDF有效性，在第48周，接受研究藥物患者中84.3%(307/364)達(dá)到了HIVRNA小于50c/mL，接受EFV/FTC/TDF的對照組為80.8%(294/364)，證實相對對照組，固定劑量的研究藥物療效的非劣性。安全性方面，受試組較對照組較少發(fā)生頭暈、睡眠障礙以及神經(jīng)精神事件，具有較好的安全性和耐受性。

　　Darunavir/Cobicistat/FTC/TAF-FDC

　　D/C/F/TAF是第一個基于單片劑固定劑量組合的HIV蛋白酶抑制劑，分別含darunavir(D800mg)，cobicistat(C150mg)，emtricitabine(F200mg)andtenofoviralafenamide(TAF10mg)，每日一次用藥，目前在進(jìn)行兩個3期臨床研究。

　　在一項為期48周的非劣效性研究，評估切換到D/C/F/TAF方案(n=763)與繼續(xù)使用PI加F/TDF方案(n=378)相比較的療效和安全性。累積病毒學(xué)反彈率為1.8％(n=14)，對照組為2.1％(n=8)，在第24周時分別有10/14和5/8的病人得到抑制(<50c/mL)，并且沒有確認(rèn)的反彈(VL=200c/mL)。在第24周，定義為VL<50c/mL的病毒學(xué)抑制率分別為96.3％(D/C/F/TAF組)和95.5％(對照組)，沒有發(fā)生任何抗病毒失敗或藥物耐藥性停藥事件。24周的安全性相似，3-4級不良事件(AE)的發(fā)生率低(D/C/F/TAF4.5％vs對照4.5％)，嚴(yán)重AE(2.6％vs3.2％)和治療停藥(總體為2.9％vs2.9％；由于AE，1.4％vs1.1％)。最常見的AE(≥5％的雙臂)是：鼻咽炎(7.6％vs6.6％)，URI(6.3％vs6.3％)，維生素D缺乏癥(5.5％vs5％)。沒有發(fā)生病例死亡事件。

　　PRO140

　　PRO140通過抑制病毒進(jìn)入達(dá)到保護(hù)健康細(xì)胞免受病毒感染的一類新的艾滋病毒/艾滋病治療抑制劑。PRO140是針對CCR5的完全人源化的IgG4單克隆抗體，由于CCR5是HIV用于進(jìn)入T細(xì)胞的分子門戶，通過結(jié)合CCR5阻斷了HIV(R5)亞型進(jìn)入T細(xì)胞，重要的是，PRO140似乎不會干擾CCR5介導(dǎo)免疫反應(yīng)的正常功能。令人不解的是：盡管授予了快速通道認(rèn)證，但PRO140的開發(fā)研究已經(jīng)進(jìn)行了十多年。

　　最新的3期臨床研究數(shù)據(jù)是在CROI2017公布，部分患者在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后轉(zhuǎn)為PRO140單一療法。PRO140使用每周給藥350毫克自體皮下注射PRO140，10人(n=16)持續(xù)不可檢測的病毒期限長達(dá)兩年。據(jù)CytoDyn官網(wǎng)披露，PRO140可能在治療和預(yù)防艾滋病毒方面有很多潛在的作用，包括：患有單一或多重耐藥性病毒的患者、患者難以遵守日常用藥方案、患者耐受現(xiàn)有療法不佳、患有器官功能受損的患者，包括HCV共感染等。

　　期臨床藥物

　　UB-421

　　UB-421為聯(lián)合生物開發(fā)的具有廣泛中和活性的mAb，通過與CD4細(xì)胞受體CDR2區(qū)域結(jié)合，阻斷艾滋病病毒侵入，屬于進(jìn)入類抑制劑，對HIV病毒產(chǎn)生優(yōu)越的抑制效果，也不易產(chǎn)生抗藥性，且實驗數(shù)據(jù)顯示此抑制不會干擾CD4的免疫功能。

　　目前，UB421已完成臨床1、2期實驗，尚未開啟臨床3期。UB-421可抑制多種(800余株)臨床分離的HIV病毒株，在臨床實驗中顯示UB-421可降低患者HIV病毒量100~1000倍，優(yōu)越于多數(shù)上市抗艾滋病藥物。

　　VRC01-mAb

　　VRC01是另一種具有廣泛中和活性的mAb，同樣靶向CD4結(jié)合位點，阻斷艾滋病病毒侵入，與UB-421一樣屬于進(jìn)入型抑制劑。目前，部分臨床1期、2期實驗處于招募患者階段，實驗仍在進(jìn)行中。

　　但在IAS2017大會上公布的一項VRC01臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在急性艾滋病病毒感染中啟動抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法與接受VRC01或安慰劑治療對比中，在ATI早期單獨使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或與VRC01聯(lián)用，似乎未延遲患者病毒反彈時間。

　　ABX464

　　ABX646作為一種新的作用機(jī)制的First-in-class口服小分子化合物，通過抑制艾滋病病毒復(fù)制達(dá)到治療HIV的目的。通過阻斷感染細(xì)胞中病毒RNA從細(xì)胞核向細(xì)胞中的輸出，達(dá)到抑制病毒蛋白Rev的生物合成，而不影響正常生理RNA的加工，即對HIVRNA具有特異性抑制。

　　在首次治療HIV時，該化合物可以降低或清除病毒毒性，從而有可能持續(xù)降低HIV病人的病毒載量。在HIV感染的人源化小鼠中，使用ABX464或HAART(高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療)治療50天，ABX464不僅能夠在50天的治療期中降低病毒載量，而且還能夠治療停止后6周維持低病毒載量。相比之下，在ART治療的小鼠中，病毒載量在停止治療后14天內(nèi)完全反彈至預(yù)處理水平。這個數(shù)據(jù)表明，ABX464正在改變HI-Virus與免疫系統(tǒng)控制之間的平衡。