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環(huán)肽類藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研發(fā)進展

摘要:環(huán)肽是肽類分子中構(gòu)象穩(wěn)定和均一的一類化合物,對受體具有高的選擇性親和能力、代謝穩(wěn)定性強、口服利用度高。環(huán)肽類化合物作為藥物分子,具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗真菌、酶抑制劑等廣泛的生物活性。

  環(huán)肽類化合物是一類結(jié)構(gòu)特殊、生物活性廣泛、作用機理獨特的環(huán)狀化合物,在天然產(chǎn)物中具有十分重要的地位。環(huán)肽是肽類分子中構(gòu)象穩(wěn)定和均一的一類化合物,對受體具有高的選擇性親和能力、代謝穩(wěn)定性強、口服利用度高。環(huán)肽類化合物作為藥物分子,具有抗癌抗病毒、抗菌、抗真菌、酶抑制劑等廣泛的生物活性。因此,針對環(huán)肽類藥物的研究正在受到人們越來越多的關(guān)注。

  環(huán)肽類化合物目前在藥物治療中取得了巨大成功,常見的如激素及激素類似物Oxytocin、Octreotide及Vasopressin;抗生素類如Vancomycin、Daptomycin及PolymyxinB;免疫抑制劑Cyclosporine等。迄今為止,總共有超過40種環(huán)肽類藥物正在臨床應(yīng)用中,平均每年約有一種環(huán)肽類藥物進入治療市場。環(huán)肽類化合物之所以在藥物研發(fā)領(lǐng)域大展身手,與其幾大特性相關(guān)。首先,由于環(huán)狀結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的構(gòu)象變化限制,環(huán)肽類化合物一般具有較大的表面積,從而使其與靶點蛋白間具有高度親和力及識別特異性。大環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)象靈活性的限制也降低了藥物與靶點結(jié)合的熵值,提高了結(jié)合的穩(wěn)定性。其次,氨基酸組成特點據(jù)定了環(huán)肽類化合物往往具有極低的、甚至沒有細胞毒性。第三,環(huán)肽類化合物很容易通過自動化的化學(xué)合成流程實現(xiàn)生產(chǎn),并且便于進行各項修飾、處理及監(jiān)控,這些特點都非常有利于藥物開發(fā)過程。

  在過去的10年里,美國FDA及歐洲EMA總計批準了9種環(huán)肽類藥物上市,占同時期上市新藥總數(shù)的3%,如下表所示。這其中Telavancin、Dalbavancin、Oritavancin及Anidulafungin用于細菌及真菌性感染;Lanreotide、Romidepsin及Pasireotide為抗腫瘤藥物;而Linaclotide則用于腸道功能紊亂。Peginesatide用于治療慢性腎病透析患者的貧血,但很快由于安全性因素而退市。

  Telavancin、Dalbavancin及Oritavancin是三類抗菌藥物,同屬于半合成的環(huán)脂糖肽類藥物;與Vancomycin及Teicoplanin類似,包含相同的母核結(jié)構(gòu)以及與D-Ala-D-Ala靶點的結(jié)合位點。另外,這三類抗生素都含有一個親脂性的側(cè)鏈,可能通過錨定于細胞膜而增加在靶點附近的滯留時間,或破壞細菌細胞膜的穩(wěn)定性;疏水尾部與細胞膜及血漿蛋白的相互作用同樣也增加了藥物的血漿半衰期。該類藥物通常用于復(fù)雜性皮膚類感染及醫(yī)院性感染的治療。

  Anidulafungin為棘白菌素類環(huán)肽抗真菌藥物,與2001年及2005年獲批的Caspofungin及Micafungin類似。上述三類藥物具有相似的肽類核心結(jié)構(gòu)區(qū)域。Anidulafungi由輝瑞研發(fā),于2006年2月17日獲得美國FDA批準上市,于2007年9月20日獲得歐洲EMA批準上市,商品名為Eraxis,獲批適應(yīng)癥為成人念珠菌血癥,以及其他類型的念珠菌感染(腹腔膿腫、腹膜炎)和食管念珠菌感染。該藥物是一類EchinocandinB衍生物,由構(gòu)巢曲霉發(fā)酵而來,其lineoyl側(cè)鏈被親脂性alkoxytriphenyl基團所取代。與Caspofungin及Micafungin類似,Anidulafungin通過抑制真菌β-1,3-葡聚糖合成酶而阻止細胞壁的正常合成。Anidulafungin同人類血漿蛋白具有較高的親和力,因而體內(nèi)半衰期大約為24小時,是Caspofungin及Micafungin的兩倍之多。

  抗腫瘤藥物Lanreotide及Pasireotide是環(huán)肽類藥物Octreotide的類似物,后者本身也是內(nèi)源性環(huán)肽類激素生長抑素(Somatostatin)的類似物。Somatostatin通過抑制G蛋白偶聯(lián)的生長抑素受體而阻斷如生長激素等激素類分子的釋放。相比于生長抑素,這些藥物具有更長的半衰期,用于用于治療肢端肥大癥和內(nèi)分泌腫瘤。Lanreotide是由Octapeptide通過二硫鍵環(huán)化而成,兩者具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)。Pasireotide相比于Octreotide及Lanreotide具有對某些特定受體類型更高的親和力,從而使其適合應(yīng)用于對其他治療藥物無反應(yīng)的庫欣氏病和肢端肥大癥。

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